Essai clinique du nabilone pour l'agressivité chez les adultes présentant des déficiences intellectuelles et développementales (N-AND)

Les médicaments actuels pour les troubles comportementaux sévères (SBP) montrent une efficacité équivoque et sont associés à un risque élevé d'effets secondaires. Des traitements innovants et sûrs sont nécessaires de toute urgence. Alors que des études précliniques, des rapports anecdotiques et des études non contrôlées associent la SBP à un mécanisme endocannabinoïde et suggèrent que les cannabinoïdes médicaux peuvent être une alternative efficace et sûre aux médicaments actuels pour la SBP chez les adultes atteints de DID, des preuves rigoureuses en sont encore aux tout premiers stades. Contrairement au cannabidiol (CBD), un cannabinoïde avec des mécanismes et des gammes de doses insaisissables, le nabilone, un cannabinoïde synthétique commercialisé, a un mécanisme plus clair, un profil de sécurité favorable et un dosage plus prévisible. Les données de sécurité et d'efficacité du nabilone dans cette population n'ont jamais été publiées.

Cette étude est un essai ouvert pré-pilote de phase I du nabilone chez des adultes atteints de DID et de SBP. L'essai comprend d'abord une visite de dépistage (S-V) pour l'éligibilité, puis une visite de référence (V 0), suivie d'une phase de titration de la dose, puis une phase en ouvert de 4 semaines à une dose stable. À la fin de la phase d'étiquette ouverte, les participants subiront une visite de fin (V 1), après quoi le nabilone sera diminué progressivement sur 8 jours. Et puis, 2 semaines plus tard, les participants subiront une dernière visite de suivi (V-F) pour assurer la sécurité.

À S-V, et avant le processus de consentement éclairé, le participant sera évalué pour sa capacité à fournir un consentement éclairé. S'ils ne peuvent pas réussir le test de compétence à l'aide de l'outil d'évaluation des compétences MacArthur pour la recherche clinique (MacCAT-CR), le consentement éclairé écrit sera obtenu de leur mandataire spécial après avoir demandé l'assentiment des participants.

À S-V, les participants seront également évalués pour leur éligibilité en fonction des critères d'inclusion et d'exclusion, y compris la PAS définie comme un score ≥ 18 sur la sous-échelle Aberrant Behavior Checklist-Irritability (ABC-I) et un score ≥ 4 sur le Clinical Global Impressions- Échelle de gravité. La PAS doit présenter un schéma cohérent avec une fréquence de ≥ 1 fois par semaine pendant > 3 mois.

À V 0, les évaluations suivantes seront effectuées :

• Impression globale clinique - L'échelle de gravité (CGI-S) sera notée par l'investigateur pour évaluer la gravité des problèmes de comportement.
• Mesurer les signes vitaux et le poids de base pour surveiller tout EI du nabilone.
• Évaluation de la capacité cognitive des participants à l'aide de la batterie cognitive NIH Toolbox®. Des preuves antérieures suggèrent que le nabilone peut provoquer une légère diminution aiguë de l'attention et de la mémoire de travail. Les enquêteurs utiliseront la batterie cognitive NIH Toolbox®, qui s'est avérée être une bonne mesure de résultat candidate pour examiner les changements cognitifs non verbaux généraux chez les personnes atteintes de DID (valide et fiable pour les personnes ayant un âge mental de ≥ 5 ans ; implémentable pour les personnes atteintes un âge mental de ≥ 3 ans), pour évaluer l'attention de base et la mémoire de travail.
• Évaluation de la PAS des participants, y compris les problèmes de comportement à l'aide de l'ABC-I et de l'échelle d'agression manifeste modifiée (MOAS), tels que rapportés par les soignants. Ces échelles seront les principales mesures de détection des changements de PAS.
• Évaluation de l'anxiété à l'aide de la sous-échelle d'anxiété générale évaluée par les parents de l'échelle d'anxiété, de dépression et d'humeur (ADAMS). Il a été démontré que le nabilone et le THC à faibles doses soulagent l'anxiété, cette mesure est donc utilisée à des fins exploratoires pour détecter un signal de changement de comportement/d'humeur avec l'utilisation du nabilone.
• Évaluation du stress et de la crise du soignant à l'aide de la sous-échelle de stress des échelles de stress anxieux et dépressif (DASS-21) et de l'échelle de détresse familiale brève (BFDS). Étant donné que la PAS entraîne un fardeau majeur pour le soignant, les chercheurs visent à évaluer si le stress et la détresse du soignant s'amélioreraient si le nabilone améliorait également la PAS des participants.
• Évaluation exploratoire des symptômes de l'autisme à l'aide du questionnaire de communication sociale pour les adultes ayant une déficience intellectuelle (SCQ-AID). Des preuves antérieures suggèrent que les symptômes autistiques peuvent être associés à la présentation de la PAS. Les chercheurs ont pour objectif d'explorer si les symptômes autistiques de base moduleraient les effets du traitement du nabilone.
• Évaluation facultative de l'imagerie IRM (en fonction de la capacité du participant à se conformer aux évaluations suivantes, de l'avis des soignants/parents et de l'enquêteur).

Après V 0, les participants éligibles recevront du nabilone en ouvert en commençant par une dose de 0,25 mg avant de dormir. Pendant la phase de titration de dose (qui pourrait durer jusqu'à 15 jours), le nabilone sera titré par incréments de 0,25 mg tous les deux jours (avec le schéma posologique "deux fois par jour") après consultation avec l'équipe de l'étude lors d'appels téléphoniques réguliers. L'équipe de l'étude vérifiera également si les participants présentent des changements physiques ou mentaux qui seraient attribués aux EI (sur la base de l'échelle d'évaluation des effets secondaires de l'UKU), et conseillera le participant et ses soignants sur la prochaine étape de titration en conséquence. Des ajustements de dose sont effectués jusqu'à ce que le participant atteigne la dose maximale autorisée de 1 mg deux fois par jour ou présente des EI intolérables que l'on pense être liés au nabilone. Si intolérable, le participant utilisera le nabilone à la dose inférieure précédente, entrant dans la phase d'étiquette ouverte.

Les participants recevront ensuite une dose de nabilone stable et optimisée pendant quatre semaines, puis l'essai se terminera par une visite de fin d'étude sur site (V1). S'il y a des changements soupçonnés d'être associés à des EI, l'échelle d'évaluation des effets secondaires de l'UKU sera évaluée lors de la vérification téléphonique.

À V 1, les évaluations post-traitement suivantes seront effectuées :

• Évaluation des événements indésirables à l'aide de l'échelle d'évaluation des effets secondaires de l'UKU, examinée par le chercheur ou l'investigateur, pour enquêter de manière systémique sur les effets indésirables physiques du nabilone.
• Nouvelle mesure des signes vitaux (y compris la tension artérielle pour vérifier l'hypotension orthostatique) et du poids pour surveiller les EI physiques du nabilone.
• Réévaluation de la capacité cognitive des participants à l'aide de la batterie cognitive NIH Toolbox®, pour surveiller tout changement cognitif (EI) aigu dû au nabilone.
• Réévaluation du soignant classé ABC-I, MOAS et sous-échelle d'anxiété générale d'ADAMS. CGI-S et CGI-I seront évalués par l'investigateur pour évaluer la gravité et l'amélioration des problèmes de comportement après le traitement au nabilone. Ces réévaluations sont mises en œuvre pour remplir l'objectif de l'étude exploratoire d'évaluer les changements de comportement avant et après le traitement par le nabilone.
• Réévaluation du stress et de la crise du soignant à l'aide de la sous-échelle de stress du DASS-21 et du BFDS, pour étudier les changements dans leur stress et leur détresse après que les participants aient pris du nabilone.
• Réévaluation facultative de l'imagerie IRM pour ceux qui terminent l'IRM de prétraitement et sont prêts à recevoir la deuxième vague d'imagerie IRM. Il s'agit d'étudier le changement de la fonction et de la structure cérébrales avant et après le traitement par le nabilone.

Le nabilone sera diminué par paliers quotidiens de 0,25 mg pour prévenir les effets de sevrage aigus. Des appels téléphoniques auront lieu tous les deux jours pendant la phase de réduction de la dose, pour vérifier s'il y a des changements que l'on pense être attribués aux effets de sevrage. Une visite de suivi de sécurité (S-F) sera programmée après 2 semaines d'arrêt complet du médicament à l'étude.