Sperimentazione clinica di Nabilone per l'aggressione negli adulti con disabilità intellettive e dello sviluppo (N-AND)

Gli attuali farmaci per gravi problemi comportamentali (SBP) mostrano un'efficacia equivoca e sono associati ad un alto rischio di effetti collaterali. Sono urgentemente necessari trattamenti innovativi e sicuri. Mentre gli studi preclinici, i rapporti aneddotici e gli studi non controllati collegano la SBP con un meccanismo endocannabinoide e suggeriscono che i cannabinoidi medici possono essere un'alternativa efficace e sicura agli attuali farmaci per la SBP negli adulti con IDD, prove rigorose sono ancora nelle primissime fasi. A differenza del cannabidiolo (CBD), un cannabinoide con meccanismi e dosaggi sfuggenti, il nabilone, un cannabinoide sintetico commercializzato, ha un meccanismo più chiaro, un profilo di sicurezza favorevole e un dosaggio più prevedibile. I dati di sicurezza ed efficacia relativi al nabilone in questa popolazione non sono mai stati pubblicati.

Questo studio è uno studio pre-pilota di Fase I in aperto sul nabilone negli adulti con IDD e SBP. Lo studio prevede prima una visita di screening (S-V) per l'idoneità, quindi una visita al basale (V 0), seguita da una fase di titolazione della dose e quindi una fase in aperto di 4 settimane a dose stabile. Al termine della fase di etichetta aperta, i partecipanti saranno sottoposti a una visita di conclusione (V 1), dopodiché il nabilone verrà ridotto gradualmente nell'arco di 8 giorni. E poi, 2 settimane dopo, i partecipanti saranno sottoposti a un'ultima visita di follow-up (V-F) per garantire la sicurezza.

A S-V, e prima del processo di consenso informato, il partecipante sarà valutato per la capacità di fornire il consenso informato. Se non riescono a superare il test di competenza utilizzando lo strumento di valutazione delle competenze MacArthur per la ricerca clinica (MacCAT-CR), il consenso informato scritto sarà ottenuto dal loro sostituto decisore dopo aver chiesto il consenso dei partecipanti.

A S-V, i partecipanti saranno anche valutati per l'idoneità in base ai criteri di inclusione ed esclusione, incluso SBP definito come un punteggio ≥18 sulla sottoscala Aberrant Behavior Checklist-Irritability (ABC-I) e un punteggio ≥4 su Clinical Global Impressions- Scala di gravità. Il SBP dovrebbe presentarsi con un pattern coerente con la frequenza di ≥1 volta a settimana per >3 mesi.

Al V 0 saranno completate le seguenti valutazioni:

• Impressione clinica globale - La scala di gravità (CGI-S) sarà valutata dallo sperimentatore per valutare la gravità dei problemi comportamentali.
• Misurazione dei segni vitali e del peso al basale per monitorare eventuali eventi avversi del nabilone.
• Valutazione della capacità cognitiva dei partecipanti utilizzando la NIH Toolbox® Cognition Battery. Prove precedenti suggeriscono che il nabilone può causare un lieve decremento acuto dell'attenzione e della memoria di lavoro. I ricercatori utilizzeranno la NIH Toolbox® Cognition Battery, che si è dimostrata una buona misura di risultato candidato per esaminare ampi cambiamenti cognitivi non verbali per le persone con IDD (valido e affidabile per quelli con un'età mentale di ≥5 anni; implementabile per quelli con un'età mentale di ≥3 anni), per valutare l'attenzione di base e la memoria di lavoro.
• Valutazione del SBP dei partecipanti, compresi i problemi comportamentali utilizzando l'ABC-I e la Modified Overt Aggression Scale (MOAS), come riportato dai caregiver. Queste scale saranno le principali misure per il rilevamento dei cambiamenti nel SBP.
• Valutazione dell'ansia utilizzando la sottoscala dell'ansia generale della scala dell'ansia, della depressione e dell'umore (ADAMS) valutata dai genitori. Nabilone e THC a basse dosi hanno dimostrato di alleviare l'ansia, quindi questa misura viene utilizzata a scopo esplorativo per rilevare un segnale di cambiamento comportamentale/dell'umore con l'uso di nabilone.
• Valutazione dello stress e della crisi del caregiver utilizzando la sottoscala dello stress delle scale di stress dell'ansia depressiva (DASS-21) e la scala del disagio familiare breve (BFDS). Poiché la SBP causa un grave onere per il caregiver, i ricercatori mirano a valutare se lo stress e l'angoscia del caregiver migliorerebbero se il nabilone migliorasse anche la SBP dei partecipanti.
• Valutazione esplorativa dei sintomi dell'autismo utilizzando il questionario sulla comunicazione sociale per adulti con disabilità intellettiva (SCQ-AID). Prove precedenti suggeriscono che i sintomi autistici possono essere associati alla presentazione di SBP. I ricercatori mirano a esplorare se i sintomi autistici di base modulano gli effetti del trattamento del nabilone.
• Valutazione facoltativa dell'imaging MRI (a seconda della capacità del partecipante di rispettare le seguenti valutazioni, secondo l'opinione degli assistenti/genitori e dello sperimentatore).

Dopo V 0, i partecipanti idonei riceveranno nabilone in aperto a partire da un dosaggio di 0,25 mg prima di dormire. Durante la fase di titolazione della dose (che potrebbe durare fino a 15 giorni), il nabilone verrà titolato con incrementi di 0,25 mg ogni due giorni (con il programma di dosaggio "due volte al giorno") dopo aver consultato il team dello studio durante le normali telefonate. Il team dello studio verificherà anche se i partecipanti mostrano cambiamenti fisici o mentali che si ritiene siano attribuiti agli eventi avversi (basati sulla scala di valutazione degli effetti collaterali UKU) e consiglierà il partecipante e i suoi caregiver sulla fase successiva della titolazione di conseguenza. Gli aggiustamenti della dose vengono eseguiti fino a quando il partecipante raggiunge la dose massima consentita di 1 mg due volte al giorno o sperimenta eventi avversi intollerabili ritenuti correlati al nabilone. Se intollerabile, il partecipante utilizzerà il nabilone alla precedente dose più bassa, entrando nella fase in aperto.

I partecipanti riceveranno quindi un dosaggio di nabilone stabile e ottimizzato per quattro settimane, quindi lo studio terminerà con una visita di conclusione in loco (V1). Se ci sono cambiamenti sospettati di essere associati agli eventi avversi, la scala di valutazione degli effetti collaterali UKU verrà valutata durante il check-up telefonico.

Al V 1, saranno completate le seguenti valutazioni post-trattamento:

• Valutazione degli eventi avversi utilizzando la scala di valutazione degli effetti collaterali UKU, esaminata dal ricercatore o sperimentatore, per indagare sistematicamente sugli eventi avversi fisici del nabilone.
• Rimisurazione dei segni vitali (inclusa la pressione arteriosa per controllare l'ipotensione ortostatica) e del peso per monitorare gli eventi avversi fisici del nabilone.
• Rivalutazione della capacità cognitiva dei partecipanti utilizzando la NIH Toolbox® Cognition Battery, per monitorare qualsiasi cambiamento cognitivo acuto (AE) dovuto al nabilone.
• Rivalutazione del caregiver valutato ABC-I, MOAS e sottoscala di ansia generale di ADAMS. CGI-S e CGI-I saranno valutati dallo sperimentatore per valutare la gravità e il miglioramento dei problemi comportamentali dopo il trattamento con nabilone. Queste rivalutazioni sono implementate per soddisfare l'obiettivo dello studio esplorativo di valutare i cambiamenti comportamentali prima e dopo il trattamento con nabilone.
• Rivalutazione dello stress e della crisi del caregiver utilizzando la sottoscala dello stress di DASS-21 e BFDS, per indagare sui cambiamenti nel loro stress e angoscia dopo che i partecipanti hanno assunto il nabilone.
• Rivalutazione facoltativa dell'imaging MRI per coloro che terminano l'MRI pre-trattamento e sono disposti a ricevere la seconda ondata di imaging MRI. Questo per studiare il cambiamento nella funzione cerebrale e nella struttura prima e dopo il trattamento con nabilone.

Il nabilone sarà ridotto gradualmente in decrementi giornalieri di 0,25 mg per prevenire effetti acuti di astinenza. Le telefonate si terranno a giorni alterni durante la fase di riduzione della dose, per verificare se ci sono cambiamenti che si ritiene siano attribuibili agli effetti dell'astinenza. Una visita di follow-up di sicurezza (S-F) sarà programmata dopo 2 settimane di interruzione completa del farmaco in studio.