Klinische Studie mit Nabilon für Aggression bei Erwachsenen mit geistigen und entwicklungsbedingten Behinderungen (N-AND)

Gegenwärtige Medikamente für schwere Verhaltensprobleme (SBP) zeigen zweifelhafte Wirksamkeit und sind mit einem hohen Risiko von Nebenwirkungen verbunden. Innovative und sichere Behandlungen werden dringend benötigt. Während vorklinische Studien, anekdotische Berichte und unkontrollierte Studien SBP mit einem Endocannabinoid-Mechanismus in Verbindung bringen und darauf hindeuten, dass medizinische Cannabinoide eine wirksame und sichere Alternative zu aktuellen Medikamenten für SBP bei Erwachsenen mit IDD sein können, befinden sich strenge Beweise noch in den sehr frühen Stadien. Im Gegensatz zu Cannabidiol (CBD), einem Cannabinoid mit schwer fassbaren Mechanismen und Dosierungsbereichen, hat Nabilon, ein vermarktetes synthetisches Cannabinoid, einen klareren Mechanismus, ein günstigeres Sicherheitsprofil und eine vorhersehbarere Dosierung. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Nabilon in dieser Patientengruppe wurden nie veröffentlicht.

Diese Studie ist eine Phase-I-Pre-Pilot-Open-Label-Studie mit Nabilon bei Erwachsenen mit IDD und SBP. Die Studie umfasst zunächst einen Screening-Besuch (S-V) für die Eignung, dann einen Baseline-Besuch (V 0), gefolgt von einer Dosistitrationsphase und dann einer 4-wöchigen Open-Label-Phase mit einer stabilen Dosis. Am Ende der Open-Label-Phase werden die Teilnehmer einem Abschlussbesuch (V 1) unterzogen, wonach Nabilon über 8 Tage ausgeschlichen wird. Und dann, 2 Wochen später, werden die Teilnehmer einer letzten Nachuntersuchung (V-F) unterzogen, um die Sicherheit zu gewährleisten.

Bei S-V und vor dem Verfahren der informierten Einwilligung wird der Teilnehmer auf seine Fähigkeit zur Abgabe einer informierten Einwilligung beurteilt. Wenn sie den Kompetenztest mit dem MacArthur Competence Assessment Tool for Clinical Research (MacCAT-CR) nicht bestehen können, wird die schriftliche Einverständniserklärung von ihrem stellvertretenden Entscheidungsträger eingeholt, nachdem die Zustimmung der Teilnehmer eingeholt wurde.

Bei S-V werden die Teilnehmer auch auf der Grundlage der Ein- und Ausschlusskriterien bewertet, einschließlich SBP, definiert als eine Punktzahl ≥ 18 auf der Unterskala Aberrant Behavior Checklist-Irritability (ABC-I) und eine Punktzahl ≥ 4 auf der Clinical Global Impressions- Schweregradskala. Der SBP sollte ein konsistentes Muster mit einer Häufigkeit von ≥ 1 Mal pro Woche für > 3 Monate aufweisen.

Bei V 0 werden folgende Prüfungen absolviert:

• Clinical Global Impression - Severity Scale (CGI-S) wird vom Prüfarzt bewertet, um die Schwere der Verhaltensprobleme zu bewerten.
• Messung der Ausgangswerte der Vitalfunktionen und des Gewichts zur Überwachung von UEs von Nabilon.
• Bewertung der kognitiven Kapazität der Teilnehmer mit der NIH Toolbox® Cognition Battery. Frühere Beweise deuten darauf hin, dass Nabilon eine akute leichte Abnahme der Aufmerksamkeit und des Arbeitsgedächtnisses verursachen kann. Die Ermittler werden die NIH Toolbox® Cognition Battery verwenden, die sich als ein guter Kandidat für das Ergebnismaß erwiesen hat, um breite nonverbale kognitive Veränderungen bei Personen mit IDD zu untersuchen (gültig und zuverlässig für Personen mit einem geistigen Alter von ≥ 5 Jahren; umsetzbar für Personen mit ein geistiges Alter von ≥ 3 Jahren), um die Grundlinienaufmerksamkeit und das Arbeitsgedächtnis zu beurteilen.
• Bewertung der SBP der Teilnehmer, einschließlich Verhaltensproblemen unter Verwendung der ABC-I- und Modified Overt Aggression Scale (MOAS), wie von den Betreuern berichtet. Diese Skalen sind die Hauptmaße für die Erkennung von Veränderungen des SBP.
• Bewertung der Angst anhand der von den Eltern bewerteten allgemeinen Angstsubskala der Angst-, Depressions- und Stimmungsskala (ADAMS). Es hat sich gezeigt, dass Nabilon und THC in niedrigen Dosen Angstzustände lindern, daher wird diese Maßnahme zu explorativen Zwecken verwendet, um ein Signal für eine Verhaltens-/Stimmungsänderung bei der Verwendung von Nabilon zu erkennen.
• Bewertung des Stresses und der Krise der Pflegekraft anhand der Stress-Subskala der Depressions-Angst-Stress-Skalen (DASS-21) und der Brief-Family-Distress-Skala (BFDS). Da SBP eine große Belastung für die Pflegekraft darstellen, wollen die Forscher beurteilen, ob sich der Stress und die Belastung der Pflegekraft verbessern würden, wenn Nabilon auch die SBP der Teilnehmer verbessert.
• Explorative Bewertung von Autismus-Symptomen mit dem Social Communication Questionnaire for Adults with Intellectual Disability (SCQ-AID). Frühere Beweise deuten darauf hin, dass autistische Symptome mit der Präsentation von SBP verbunden sein können. Die Forscher wollen untersuchen, ob die autistischen Ausgangssymptome die Behandlungswirkung von Nabilon modulieren würden.
• Optionale Bewertung der MRT-Bildgebung (abhängig von der Fähigkeit des Teilnehmers, die folgenden Bewertungen nach Meinung der Betreuer/Eltern und des Prüfarztes einzuhalten).

Nach V 0 erhalten berechtigte Teilnehmer Nabilon offen, beginnend mit einer Dosierung von 0,25 mg vor dem Schlafengehen. Während der Dosistitrationsphase (die bis zu 15 Tage dauern kann) wird Nabilon nach Rücksprache mit dem Studienteam während regelmäßiger Telefonate alle zwei Tage (mit dem Dosierungsschema „zweimal täglich“) in 0,25-mg-Schritten titriert. Das Studienteam wird auch prüfen, ob die Teilnehmer körperliche oder geistige Veränderungen zeigen, von denen angenommen wird, dass sie auf UE zurückzuführen sind (basierend auf der UKU-Nebenwirkungsbewertungsskala), und den Teilnehmer und seine Betreuer entsprechend über den nächsten Schritt der Titration beraten. Dosisanpassungen werden durchgeführt, bis der Teilnehmer die maximal zulässige Dosis von 1 mg zweimal täglich erreicht oder unerträgliche Nebenwirkungen erleidet, von denen angenommen wird, dass sie mit Nabilon zusammenhängen. Wenn dies nicht tolerierbar ist, verwendet der Teilnehmer Nabilon in der vorherigen niedrigeren Dosis und tritt in die Open-Label-Phase ein.

Die Teilnehmer erhalten dann vier Wochen lang eine stabile, optimierte Nabilon-Dosierung, und dann endet die Studie mit einem Terminierungsbesuch vor Ort (V1). Bei Verdacht auf UE-Veränderungen wird bei der telefonischen Nachuntersuchung die UKU-Nebenwirkungsskala erhoben.

Bei V 1 werden die folgenden Nachbehandlungsbewertungen durchgeführt:

• Bewertung unerwünschter Ereignisse unter Verwendung der UKU-Bewertungsskala für Nebenwirkungen, die vom Forscher oder Prüfarzt untersucht wird, um die physischen UE von Nabilon systemisch zu untersuchen.
• Erneute Messung der Vitalfunktionen (einschließlich Blutdruck zur Überprüfung der orthostatischen Hypotonie) und des Gewichts zur Überwachung der körperlichen Nebenwirkungen von Nabilon.
• Neubewertung der kognitiven Kapazität der Teilnehmer mit der NIH Toolbox® Cognition Battery, um alle akuten kognitiven Veränderungen (AEs) aufgrund von Nabilon zu überwachen.
• Neubeurteilung der Betreuungsperson, bewertet mit ABC-I, MOAS und der ADAMS-Subskala Allgemeine Angst. CGI-S und CGI-I werden vom Prüfarzt bewertet, um die Schwere und Verbesserung der Verhaltensprobleme nach der Behandlung mit Nabilon zu bewerten. Diese Neubewertungen werden durchgeführt, um das Ziel der explorativen Studie zu erfüllen, Verhaltensänderungen vor und nach der Behandlung mit Nabilon zu bewerten.
• Neubewertung des Stresses und der Krise der Pflegekraft unter Verwendung der Stress-Subskala von DASS-21 und BFDS, um Veränderungen in ihrem Stress und Leiden zu untersuchen, nachdem die Teilnehmer Nabilon eingenommen haben.
• Optionale Neubewertung der MRT-Bildgebung für diejenigen, die die MRT vor der Behandlung abgeschlossen haben und bereit sind, die zweite Welle der MRT-Bildgebung zu erhalten. Damit soll die Veränderung der Gehirnfunktion und -struktur vor und nach der Behandlung mit Nabilon untersucht werden.

Nabilon wird in täglichen Schritten von 0,25 mg ausgeschlichen, um akuten Entzugserscheinungen vorzubeugen. Während der Phase des Ausschleichens werden jeden zweiten Tag Telefonate geführt, um zu prüfen, ob es Veränderungen gibt, von denen angenommen wird, dass sie auf Entzugserscheinungen zurückzuführen sind. Nach 2 Wochen vollständiger Absetzung des Studienmedikaments wird ein Sicherheits-Follow-up-Besuch (S-F) angesetzt.