Ensayo clínico de nabilona para la agresión en adultos con discapacidades intelectuales y del desarrollo (N-AND)

Los medicamentos actuales para los problemas conductuales graves (SBP, por sus siglas en inglés) muestran una eficacia equívoca y están asociados con un alto riesgo de efectos secundarios. Se necesitan con urgencia tratamientos innovadores y seguros. Si bien los estudios preclínicos, los informes anecdóticos y los estudios no controlados relacionan la PBE con un mecanismo endocannabinoide y sugieren que los cannabinoides médicos pueden ser una alternativa eficaz y segura a los medicamentos actuales para la PBE en adultos con DID, la evidencia rigurosa aún se encuentra en etapas muy tempranas. A diferencia del cannabidiol (CBD), un cannabinoide con mecanismos y rangos de dosis esquivos, la nabilona, ​​un cannabinoide sintético comercializado, tiene un mecanismo más claro, un perfil de seguridad favorable y una dosificación más predecible. Nunca se han publicado datos de seguridad y eficacia con respecto a la nabilona en esta población.

Este estudio es un ensayo abierto prepiloto de Fase I de nabilona en adultos con IDD y SBP. El ensayo primero incluye una visita de selección (S-V) para determinar la elegibilidad, luego una visita inicial (V 0), seguida de una fase de titulación de la dosis y luego una fase abierta de 4 semanas con una dosis estable. Al final de la fase de etiqueta abierta, los participantes se someterán a una visita de finalización (V 1), después de la cual se reducirá la nabilona durante 8 días. Y luego, 2 semanas después, los participantes se someterán a una última visita de seguimiento (V-F) para garantizar la seguridad.

En S-V, y antes del proceso de consentimiento informado, se evaluará la capacidad del participante para proporcionar el consentimiento informado. Si no pueden aprobar la prueba de competencia con la Herramienta de evaluación de competencias MacArthur para la investigación clínica (MacCAT-CR), se obtendrá el consentimiento informado por escrito de su sustituto para la toma de decisiones después de buscar el consentimiento de los participantes.

En S-V, también se evaluará la elegibilidad de los participantes en función de los criterios de inclusión y exclusión, incluida la PAS definida como una puntuación ≥18 en la subescala de Irritabilidad de la lista de verificación de comportamiento aberrante (ABC-I) y una puntuación ≥4 en la Impresiones clínicas globales- Escala de gravedad. La PAS debe presentarse con un patrón constante con una frecuencia de ≥ 1 vez por semana durante > 3 meses.

En V 0 se completarán las siguientes evaluaciones:

• El investigador calificará la escala de impresión clínica global: gravedad (CGI-S) para evaluar la gravedad de los problemas de comportamiento.
• Medición de los signos vitales y el peso basales para monitorear cualquier AE de nabilona.
• Evaluación de la capacidad cognitiva de los participantes utilizando NIH Toolbox® Cognition Battery. La evidencia previa sugiere que la nabilona puede causar una disminución leve aguda en la atención y la memoria de trabajo. Los investigadores utilizarán NIH Toolbox® Cognition Battery, que ha demostrado ser una buena medida de resultado candidata para examinar cambios cognitivos no verbales amplios para personas con IDD (válida y confiable para personas con una edad mental de ≥5 años; implementable para personas con una edad mental de ≥3 años), para evaluar la atención basal y la memoria de trabajo.
• Evaluación de la PAS de los participantes, incluidos los problemas de comportamiento mediante el ABC-I y la Escala de agresión manifiesta modificada (MOAS), según lo informado por los cuidadores. Estas escalas serán las principales medidas para la detección de cambios en la PAS.
• Evaluación de la ansiedad utilizando la Subescala de Ansiedad General de la Escala de Ansiedad, Depresión y Estado de Ánimo (ADAMS) calificada por los padres. Se ha demostrado que la nabilona y el THC en dosis bajas alivian la ansiedad, por lo que esta medida se utiliza con fines exploratorios para detectar una señal de cambio de comportamiento/estado de ánimo con el uso de nabilona.
• Evaluación del estrés y crisis del cuidador utilizando la Subescala de Estrés de las Escalas de Depresión, Ansiedad y Estrés (DASS-21) y la Escala Breve de Angustia Familiar (BFDS). Dado que la PAS causa una gran carga a los cuidadores, los investigadores pretenden evaluar si el estrés y la angustia de los cuidadores mejorarían si la nabilona también mejora la PAS de los participantes.
• Evaluación exploratoria de los síntomas del autismo utilizando el Cuestionario de Comunicación Social para Adultos con Discapacidad Intelectual (SCQ-AID). La evidencia previa sugiere que los síntomas autistas pueden estar asociados con la presentación de PBE. El objetivo de los investigadores es explorar si los síntomas autistas de referencia modularían los efectos del tratamiento con nabilona.
• Evaluación opcional de imágenes por resonancia magnética (dependiendo de la capacidad del participante para cumplir con las siguientes evaluaciones, en opinión de los cuidadores/padres y el investigador).

Después de V 0, los participantes elegibles recibirán nabilona de etiqueta abierta comenzando con una dosis de 0,25 mg antes de dormir. Durante la fase de titulación de la dosis (que podría durar hasta 15 días), la nabilona se titulará en incrementos de 0,25 mg cada dos días (con el programa de dosificación "dos veces al día") después de consultar con el equipo del estudio durante las llamadas telefónicas regulares. El equipo del estudio también verificará si los participantes muestran cambios físicos o mentales que se cree que se atribuyen a los EA (según la escala de calificación de efectos secundarios de UKU), y asesorará al participante y a sus cuidadores sobre el siguiente paso de la titulación en consecuencia. Los ajustes de dosis se realizan hasta que el participante alcanza la dosis máxima permitida de 1 mg dos veces al día o experimenta efectos adversos intolerables que se cree que están relacionados con la nabilona. Si es intolerable, el participante usará nabilona en la dosis más baja anterior, ingresando a la fase de etiqueta abierta.

Luego, los participantes recibirán una dosis estable y optimizada de nabilona durante cuatro semanas, y luego el ensayo finaliza con una visita de terminación en el sitio (V1). Si se sospecha que algún cambio está asociado con EA, la escala de calificación de efectos secundarios de la UKU se evaluará durante el control telefónico.

En V 1, se completarán las siguientes evaluaciones posteriores al tratamiento:

• Evaluación de eventos adversos utilizando la escala de calificación de efectos secundarios de la UKU, examinada por el investigador o el investigador, para investigar sistemáticamente los efectos adversos físicos de la nabilona.
• Nueva medición de los signos vitales (incluida la presión arterial para comprobar la hipotensión ortostática) y el peso para controlar los efectos adversos físicos de la nabilona.
• Reevaluación de la capacidad cognitiva de los participantes utilizando NIH Toolbox® Cognition Battery, para monitorear cualquier cambio cognitivo agudo (EA) debido a la nabilona.
• Reevaluación del cuidador calificado como ABC-I, MOAS y subescala de ansiedad general de ADAMS. El investigador calificará CGI-S y CGI-I para evaluar la gravedad y la mejora de los problemas de comportamiento después del tratamiento con nabilona. Estas reevaluaciones se implementan para cumplir con el objetivo del estudio exploratorio de evaluar los cambios de comportamiento antes y después del tratamiento con nabilona.
• Reevaluación del estrés y la crisis del cuidador utilizando la subescala de estrés de DASS-21 y BFDS, para investigar los cambios en su estrés y angustia después de que los participantes toman nabilona.
• Reevaluación opcional de imágenes de resonancia magnética para aquellos que finalizan la resonancia magnética previa al tratamiento y están dispuestos a recibir la segunda ola de imágenes de resonancia magnética. Esto es para investigar el cambio en la función cerebral y la estructura antes y después del tratamiento con nabilona.

La nabilona se reducirá gradualmente en decrementos diarios de 0,25 mg para prevenir los efectos agudos de abstinencia. Se realizarán llamadas telefónicas cada dos días durante la fase de reducción de la dosis, para verificar si hay cambios que se crean que se atribuyen a los efectos de abstinencia. Se programará una visita de seguimiento de seguridad (S-F) después de 2 semanas de la interrupción total del fármaco del estudio.