Évaluation de l'efficacité clinique et de l'innocuité de l'association à dose fixe d'amlodipine 5 mg/fumarate de bisoprolol 5 mg/périndopril arginine 5 mg en gélule et en monothérapie gratuite à la même dose chez des patients présentant une hypertension essentielle non contrôlée.

Les critères de sélection:

• Hommes ou femmes de toute origine ethnique ≥18 ans qui ont signé le formulaire de consentement éclairé.
• Patients ayant une HTA non contrôlée définie par une PAS ≥ 140 et < 160 mmHg et une PAD ≥ 90 et < 100 mmHg déjà traités par monothérapie antihypertensive à dose maximale ou soit par une bithérapie à dose minimale, autre que le traitement de l'étude (amlodipine ou bisoprolol ou périndopril), pendant au moins 4 semaines.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes (et/ou leurs partenaires) doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives appropriées. Cela s'applique depuis la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la dernière administration du médicament à l'étude.
• Disposé à fournir un consentement éclairé signé et daté.

Critères de non-sélection

• Peu susceptible de coopérer à l'étude, de se conformer au traitement de l'étude ou aux visites d'étude.
• Grossesse, allaitement.
• Participation actuelle à une autre étude randomisée ou au cours des 3 mois précédents.
• Participant déjà inscrit à l'étude.
• Abus d'alcool ou de drogues et/ou dépendance.
• Indice de masse corporelle > 32 kg/m².
• Le jus de pamplemousse était interdit pendant l'étude (interaction avec l'amlodipine).

Concernant l'hypertension (HT)

• DBP ≥100 mmHg et/ou SBP ≥160 mmHg sous traitement.
• Hypotension orthostatique symptomatique connue ou suspectée.
• HT connu pour être résistant aux inhibiteurs calciques ou aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou aux bêta-bloquants.
• TH secondaire.
• HTA compliquée : rétinopathie hypertensive connue de stade III ou IV, macroalbuminurie (les patients avec microalbuminurie pourraient être sélectionnés).

Concernant les maladies concomitantes

• Antécédents d'insuffisance rénale : Insuffisance rénale connue : Patients ayant une valeur de clairance de la créatinine les classant en insuffisance rénale modérée ou sévère (selon la classification nationale ou internationale des maladies rénales chroniques), quelle que soit la méthode de calcul utilisée (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD ) ou Cockcroft ou toute autre formule de débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)), ou sténose bilatérale de l'artère rénale ou sténose d'un rein unique.
• Antécédents de maladie cérébrovasculaire : AVC ischémique, hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire.
• Antécédents de maladie cardiaque : choc (y compris cardiogénique), infarctus du myocarde (dans les 6 mois précédant la sélection), insuffisance cardiaque de classe II à IV NYHA (New York Heart Association), revascularisation coronarienne (dans les 6 mois précédents), aortique ou mitral sévère sténose valvulaire ou myocardiopathie obstructive hypertrophique, angor instable (y compris angor de Prinzmetal).
• Antécédents de troubles du rythme ventriculaire récents (dans les 6 mois précédant la sélection, selon la décision du médecin) (à l'exception des extrasystoles isolées), de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, de bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré ou d'autres troubles du rythme cardiaque entraînant des battements importants variations de TA à battement (l'hypertrophie ventriculaire gauche était autorisée à la sélection et au cours de l'étude).
• Intervalle QT prolongé connu.
• Patients ayant une FC au repos
• Antécédents de maladie des sinus.
• Antécédents d'épisode de bradycardie cliniquement significatif.
• Formes sévères d'artériopathie occlusive périphérique ou formes sévères du syndrome de Raynaud.
• Asthme bronchique sévère ou maladie pulmonaire obstructive chronique sévère.
• Troubles gastro-intestinaux graves avec une influence possible sur l'absorption des médicaments ou sur les électrolytes.
• Maladie hépatique compliquée connue (par exemple : hépatite chronique, cirrhose, encéphalopathie hépatique…).
• Pancréatite chronique.
• Maladies endocriniennes : dysthyroïdie non contrôlée, syndrome de Cushing, acromégalie, hyperparathyroïdie.
• Diabète sucré de type I et de type II sous traitement (les patients diabétiques de type II bien contrôlés lors de la visite de sélection par les règles hygiéno-diététiques seules pourront être sélectionnés).
• Tout antécédent ou maladie grave connue susceptible d'interférer avec le déroulement de l'étude, infection évolutive grave, tumeur maligne évolutive.
• Antécédents de neutropénie.
• Antécédents de troubles du tissu conjonctif (lupus érythémateux disséminé, sclérodermie systémique progressive ou autres troubles du tissu conjonctif).
• Antécédents de troubles mentaux ou psychiatriques graves, de dépression grave ou de dépression grave, p. nécessitant une hospitalisation ou à haut risque de tentative de suicide.
• Antécédents d'œdème de Quincke.

Concernant les médicaments concomitants

• β-bloquants même s'ils sont utilisés pour une autre raison que l'HT, afin d'éviter l'EI lié au changement immédiat lors de la visite de sélection.
• Traitements antihypertenseurs ayant un mécanisme d'action central afin d'éviter un éventuel effet rebond lors d'un arrêt complet et immédiat de la randomisation.
• Traitements anti-arythmiques afin d'éviter d'éventuelles interactions avec le bisoprolol.
• Incapacité d'arrêter l'un des médicaments énumérés dans la liste des médicaments concomitants interdits.
• Supplément de potassium lors de la visite de sélection et d'inclusion.
• Médicaments contre-indiqués avec les traitements à l'étude tels que définis dans les résumés des caractéristiques du produit de chaque médicament à l'étude

Concernant les contre-indications au traitement par amlodipine, bisoprolol ou perindopril

• Tout antécédent d'œdème de Quincke, héréditaire, idiopathique ou associé à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA.

• Allergie / hypersensibilité / antécédent d'intolérance ou toute contre-indication liée à :

  • l'amlodipine ou tout autre inhibiteur de dihydropyridine et de calcium;
  • périndopril ou tout autre inhibiteur de l'ECA ;
  • bisoprolol ou autres bêta-bloquants ;
  • l'un des excipients des médicaments à l'étude.

Critère d'intégration :

• Respect des critères de sélection et de non-sélection précédents.
• HT essentielle non contrôlée confirmée sous traitement actuel du patient à la visite S000, définie comme PAS ≥140 et < 160 mmHg et PAD ≥90 et < 100 mmHg, mesurée avec un appareil automatique validé en décubitus dorsal après au moins 10 minutes de repos. Il y avait 3 mesures de PA à 2-3 minutes d'intervalle entre chaque mesure. La moyenne des deux dernières valeurs des trois mesures a été prise.
• Normal ou sans anomalie cliniquement significative ECG 12 dérivations (l'hypertrophie ventriculaire gauche et les modifications ECG post-IM sont autorisées lors de la sélection et pendant l'étude).
• Normal ou sans anomalie cliniquement significative des examens de laboratoire. La microalbuminurie était autorisée.

Critères de non inclusion :

• Selon les critères de non-sélection.
• Survenance d'un événement nécessitant une notification immédiate depuis la Sélection.
• Résultats de laboratoire non disponibles lors de la visite d'inclusion.
• Retrait du consentement éclairé par le patient.
• DBP ≥100 mmHg et/ou SBP ≥160 mmHg sous traitement depuis la visite de sélection.
• Test orthostatique positif à l'inclusion.
• Test de grossesse positif à la gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) (test sanguin).
• Résultats de laboratoire non disponibles à la visite d'inclusion ou anomalies cliniquement significatives. La macroalbuminurie (>300 mg d'albumine/24h) n'était pas autorisée. L'ASpartate (Amino)Transferase (ASAT) ou l'ALanine (Amino)Transferase (ALAT) ≥ 2 UNL (Upper Normal Limit) n'était pas autorisée.

Si tous les critères d'inclusion et de non-inclusion étaient satisfaits, le patient était inclus et randomisé dans un groupe de traitement.

Critères d'exclusion (critères de retrait) :

• Patients dont la TA n'était toujours pas contrôlée à deux visites consécutives (PAS ≥ 140 mmHg ou PAD ≥ 90 mmHg) ou dont la PAS/PAD était supérieure à 160/100 mmHg (confirmée par 2 visites consécutives à partir de S004, à au moins 14 jours d'intervalle).
• Apparition d'un événement indésirable (EI) ayant nécessité la prescription d'un traitement incompatible avec le protocole.
• Apparition d'un EI qui, selon l'investigateur, rend dangereux pour le patient de poursuivre le traitement à l'étude. Cela comprend des paramètres biochimiques et hématologiques anormaux cliniquement significatifs ou une anomalie ECG cliniquement significative.
• Grossesse.
• Déviation majeure du protocole empêchant l'analyse du critère d'évaluation principal, ou qui, de l'avis de l'investigateur, rend dangereux pour le patient de continuer à prendre le médicament à l'étude et de rester dans l'étude.
• Raison non médicale (décision personnelle du patient d'arrêter le traitement).