Avaliação da Eficácia e Segurança Clínicas da Combinação de Amlodipina 5mg/Bisoprolol Fumarato 5mg/Perindopril Arginina 5mg em Cápsula Fixa e Monoterapia Livre na Mesma Dose em Pacientes com Hipertensão Essencial Não Controlada.

Critério de seleção:

• Homens ou mulheres de qualquer origem étnica ≥18 anos que assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
• Pacientes com hipertensão não controlada definida por PAS ≥140 e < 160 mmHg e PAD ≥90 e < 100 mmHg já tratados por monoterapia anti-hipertensiva em dose máxima ou por terapia dupla em dose mínima, diferente do tratamento em estudo (amlodipino ou bisoprolol ou perindopril), durante pelo menos 4 semanas.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens (e/ou seus parceiros) devem concordar em usar medidas contraceptivas apropriadas. Isso se aplica desde a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido até a última administração do medicamento do estudo.
• Disposto a fornecer consentimento informado assinado e datado.

Critérios de não seleção

• É improvável que coopere no estudo, cumpra o tratamento do estudo ou as visitas do estudo.
• Gravidez, amamentação.
• Participação atual em outro estudo randomizado ou nos últimos 3 meses.
• Participante já inscrito no estudo.
• Abuso e/ou dependência de álcool ou drogas.
• Índice de massa corporal > 32 kg/m².
• Sumo de toranja foi proibido durante o estudo (interação com amlodipina).

Sobre Hipertensão (HT)

• PAD ≥100 mmHg e/ou PAS ≥160 mmHg em tratamento.
• Hipotensão ortostática sintomática conhecida ou suspeita.
• HT conhecido por ser resistente a bloqueadores dos canais de cálcio ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou betabloqueadores.
• HT secundário.
• HT complicado: retinopatia hipertensiva conhecida em estágio III ou IV, macroalbuminúria (podem ser selecionados pacientes com microalbuminúria).

Sobre doenças concomitantes

• História de doença renal: Insuficiência renal conhecida: Pacientes com valor de depuração de creatinina classificando-os como insuficiência renal moderada ou grave (utilizando classificação nacional ou internacional de doença renal crônica), qualquer que seja o método de cálculo utilizado (Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD ) ou Cockcroft ou qualquer outra fórmula de taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)), ou estenose da artéria renal bilateral ou estenose de um rim único.
• História de doença cerebrovascular: acidente vascular cerebral isquêmico, hemorragia cerebral, ataque isquêmico transitório.
• História de doença cardíaca: choque (incluindo cardiogênico), infarto do miocárdio (nos 6 meses anteriores à seleção), insuficiência cardíaca classe II a IV NYHA (New York Heart Association), revascularização coronária (nos 6 meses anteriores), aórtica ou mitral grave estenose da válvula ou miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, angina pectoris instável (incluindo angina de Prinzmetal).
• História recente (nos últimos 6 meses antes da seleção, de acordo com a decisão do médico) distúrbios do ritmo ventricular (exceto extra-sístoles isoladas), fibrilação atrial ou flutter atrial, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau ou outros distúrbios do ritmo cardíaco levando a batimento importante variações na PA (Hipertrofia Ventricular Esquerda foi autorizada na seleção e durante o estudo).
• Intervalo QT prolongado conhecido.
• Pacientes com FC em repouso
• História de síndrome do nódulo sinusal.
• História de episódio clinicamente significativo de bradicardia.
• Formas graves de doença arterial obstrutiva periférica ou formas graves de síndrome de Raynaud.
• Asma brônquica grave ou doença pulmonar obstrutiva crônica grave.
• Distúrbios graves do trato gastrointestinal com possível influência na absorção de drogas ou eletrólitos.
• Doença hepática complicada conhecida (por exemplo: hepatite crónica, cirrose, encefalopatia hepática…).
• Pancreatite crônica.
• Doenças endócrinas: distireoidia descontrolada, síndrome de Cushing, acromegalia, hiperparatireoidia.
• Diabetes mellitus tipo I e tipo II em tratamento (pacientes com diabetes tipo II bem controlados na visita de seleção apenas pelo estilo de vida e regras dietéticas podem ser selecionados).
• Qualquer história ou doença grave conhecida que possa interferir na condução do estudo, infecção evolutiva grave, neoplasia maligna evolutiva.
• História de neutropenia.
• Histórico de distúrbios do tecido conjuntivo (lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva ou outros distúrbios do tecido conjuntivo).
• Histórico de transtorno mental ou psiquiátrico grave, depressão grave ou histórico de depressão grave, por ex. necessitando de hospitalização ou com alto risco de tentativa de suicídio.
• História de edema angioneurótico.

Sobre medicamentos concomitantes

• β-bloqueadores mesmo se usados ​​por outro motivo que não HT, a fim de evitar o EA relacionado à troca imediata durante a visita de seleção.
• Tratamentos anti-hipertensivos com mecanismo de ação central para evitar possível efeito rebote em uma parada total imediata na randomização.
• Tratamentos antiarrítmicos para evitar possíveis interações com o bisoprolol.
• Incapacidade de interromper qualquer um dos medicamentos listados na lista de medicamentos concomitantes proibidos.
• Suplemento de potássio na visita de seleção e inclusão.
• Medicamentos contraindicados com os tratamentos do estudo, conforme definido nos Resumos das Características do Produto de cada medicamento do estudo

Sobre as contra-indicações ao tratamento com amlodipina, bisoprolol ou perindopril

• Qualquer história de angioedema, hereditária, idiopática ou associada a terapia anterior com inibidores da ECA.

• Alergia/hipersensibilidade/histórico de intolerância ou qualquer contra-indicação relacionada a:

  • amlodipina ou quaisquer outros inibidores de diidropiridina e cálcio;
  • perindopril ou qualquer outro inibidor de ACE;
  • bisoprolol ou outros betabloqueadores;
  • qualquer um dos excipientes das drogas do estudo.

Critério de inclusão :

• Respeito dos critérios prévios de seleção e não seleção.
• HT essencial não controlada confirmada sob o tratamento atual do paciente na consulta S000, definida como PAS ≥140 e < 160 mmHg e PAD ≥90 e < 100 mmHg, medida com um dispositivo automático validado em posição supina após pelo menos 10 minutos de repouso. Houve 3 medições de PA em 2-3 minutos de intervalo entre cada medição. Foi feita a média dos dois últimos valores das três medidas.
• Normal ou sem qualquer anormalidade clinicamente significativa ECG de 12 derivações (hipertrofia ventricular esquerda e alterações de ECG pós-IM são autorizadas na seleção e durante o estudo).
• Exames laboratoriais normais ou sem anormalidades clinicamente significativas. Microalbuminúria foi autorizada.

Critérios de não inclusão:

• De acordo com os critérios de não seleção.
• Ocorrência de evento que requer notificação imediata desde a Seleção.
• Resultados laboratoriais indisponíveis na consulta de inclusão.
• Retirada do consentimento informado pelo paciente.
• PAD ≥100 mmHg e/ou PAS ≥160 mmHg em tratamento desde a visita de seleção.
• Teste ortostático positivo na inclusão.
• Teste de gravidez β-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) positivo (exame de sangue).
• Resultados laboratoriais indisponíveis na visita de inclusão ou anormalidades clinicamente significativas. A macroalbuminúria (>300 mg de albumina/24h) não foi autorizada. ASpartato (Amino)Transferase (ASAT) ou ALanine (Amino)Transferase (ALAT) ≥ 2 UNL (Limite Superior Normal) não foi autorizado.

Se todos os critérios de inclusão e não inclusão fossem satisfeitos, o paciente era incluído e randomizado para um grupo de tratamento.

Critérios de exclusão (critérios de retirada):

• Pacientes cuja PA ainda estava descontrolada em duas visitas consecutivas (PAS ≥ 140 mmHg ou PAD ≥ 90 mmHg) ou cuja PAS/PAD estava acima de 160/100 mmHg (confirmado com 2 visitas consecutivas iniciando a S004, com pelo menos 14 dias de intervalo).
• Surgimento de um evento adverso (EA) que exigiu a prescrição de um tratamento incompatível com o protocolo.
• Início de um EA que, de acordo com o investigador, torna inseguro para o paciente continuar com o tratamento do estudo. Isso inclui parâmetros bioquímicos e hematológicos anormais clinicamente significativos ou anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa.
• Gravidez.
• Grande desvio de protocolo que impeça a análise do desfecho principal ou que, na opinião do investigador, torne inseguro para o paciente continuar a tomar a medicação do estudo e permanecer no estudo.
• Motivo não médico (decisão pessoal do paciente de interromper o tratamento).