Ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania amlodypiny 5 mg/fumaranu bisoprololu 5 mg/peryndoprylu argininy 5 mg Skojarzenia stałej dawki w kapsułkach i bezpłatnej monoterapii w tej samej dawce u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem samoistnym.

Kryteria wyboru:

• Mężczyźni lub kobiety dowolnego pochodzenia etnicznego w wieku ≥18 lat, którzy podpisali formularz świadomej zgody.
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym zdefiniowanym na podstawie SBP ≥140 i < 160 mmHg oraz DBP ≥90 i < 100 mmHg, leczeni już monoterapią przeciwnadciśnieniową w dawce maksymalnej lub terapią podwójną w dawce minimalnej, inną niż badany lek (amlodypina lub bisoprolol lub peryndopryl), przez co najmniej 4 tygodnie.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni (i/lub ich partnerzy) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych. Dotyczy to okresu od podpisania formularza świadomej zgody do ostatniego podania badanego leku.
• Gotowość do przedstawienia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody.

Brak kryteriów wyboru

• Jest mało prawdopodobne, aby współpracował w badaniu, stosował się do leczenia w ramach badania lub wizyt studyjnych.
• Ciąża, karmienie piersią.
• Aktualny udział w innym badaniu z randomizacją lub w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Uczestnik już zapisał się do badania.
• Nadużywanie alkoholu lub narkotyków i/lub uzależnienie.
• Wskaźnik masy ciała > 32 kg/m².
• Sok grejpfrutowy był zabroniony podczas badania (interakcje z amlodypiną).

Dotyczące nadciśnienia tętniczego (HT)

• DBP ≥100 mmHg i/lub SBP ≥160 mmHg podczas leczenia.
• Znane lub podejrzewane objawowe niedociśnienie ortostatyczne.
• Wiadomo, że HT jest oporny na blokery kanału wapniowego lub inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub beta-blokery.
• Wtórna HT.
• Powikłane NT: znana retinopatia nadciśnieniowa stopnia III lub IV, makroalbuminuria (można wybrać pacjentów z mikroalbuminurią).

O chorobach współistniejących

• Choroby nerek w wywiadzie: Stwierdzone zaburzenia czynności nerek: Pacjenci, u których klirens kreatyniny klasyfikuje ich jako umiarkowaną lub ciężką niewydolność nerek (przy użyciu krajowej lub międzynarodowej klasyfikacji przewlekłej choroby nerek), niezależnie od zastosowanej metody obliczeń (Modyfikacja diety w chorobach nerek (MDRD) ) lub Cockcroft lub jakikolwiek inny wzór na szacunkową filtrację kłębuszkową (eGFR)) lub obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie jedynej nerki.
• Historia choroby naczyniowo-mózgowej: udar niedokrwienny, krwotok mózgowy, przemijający atak niedokrwienny.
• Historia choroby serca: wstrząs (w tym kardiogenny), zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed selekcją), niewydolność serca klasy II do IV NYHA (New York Heart Association), rewaskularyzacja wieńcowa (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), ciężka aorta lub zastawka mitralna zwężenie zastawki lub przerostowa obturacyjna miokardiopatia, niestabilna dusznica bolesna (w tym dławica piersiowa Prinzmetala).
• Przebyte ostatnio (w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed wyborem, zgodnie z decyzją lekarza) zaburzenia rytmu komorowego (z wyjątkiem pojedynczych skurczów dodatkowych), migotanie lub trzepotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego lub trzeciego stopnia lub inne zaburzenia rytmu serca prowadzące do ważnego pobudzenia wahania ciśnienia tętniczego do rytmu (hipertrofia lewej komory została dopuszczona podczas selekcji i podczas badania).
• Znany wydłużony odstęp QT.
• Pacjenci ze spoczynkowym HR
• Historia zespołu chorego węzła zatokowego.
• Historia klinicznie istotnego epizodu bradykardii.
• Ciężkie postacie choroby zarostowej tętnic obwodowych lub ciężkie postacie zespołu Raynauda.
• Ciężka astma oskrzelowa lub ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc.
• Ciężkie zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego z możliwym wpływem na wchłanianie leku lub elektrolity.
• Znana powikłana choroba wątroby (na przykład: przewlekłe zapalenie wątroby, marskość wątroby, encefalopatia wątrobowa…).
• Przewlekłe zapalenie trzustki.
• Choroby endokrynologiczne: niekontrolowana dysfunkcja tarczycy, zespół Cushinga, akromegalia, nadczynność przytarczyc.
• Cukrzyca typu I i typu II w trakcie leczenia (można było wybrać pacjentów z cukrzycą typu II dobrze kontrolowaną na wizycie selekcyjnej wyłącznie stylem życia i zasadami żywieniowymi).
• Jakakolwiek historia lub znana ciężka choroba, która może zakłócać prowadzenie badania, ciężka rozwijająca się infekcja, rozwijający się nowotwór złośliwy.
• Historia neutropenii.
• Historia chorób tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy, postępująca twardzina układowa lub inne choroby tkanki łącznej).
• Ciężkie zaburzenia psychiczne lub psychiatryczne w wywiadzie, ciężka depresja lub ciężka depresja w wywiadzie, np. wymagających hospitalizacji lub z dużym ryzykiem próby samobójczej.
• Historia obrzęku naczynioruchowego.

Odnośnie leków towarzyszących

• β-adrenolityki, nawet jeśli są stosowane z innych powodów niż HT, w celu uniknięcia zdarzenia niepożądanego związanego z natychmiastową zmianą podczas wizyty selekcyjnej.
• Leczenie przeciwnadciśnieniowe o centralnym mechanizmie działania w celu uniknięcia możliwego efektu z odbicia po całkowitym natychmiastowym zatrzymaniu w momencie randomizacji.
• Leczenie antyarytmiczne w celu uniknięcia możliwych interakcji z bisoprololem.
• Niemożność odstawienia któregokolwiek z leków wymienionych na liście zabronionych leków towarzyszących.
• Dodatek potasu podczas wizyty selekcyjnej i włączenia.
• Leki przeciwwskazane w ramach badanych leków, jak określono w charakterystyce produktu leczniczego każdego badanego leku

W sprawie przeciwwskazań do leczenia amlodypiną, bisoprololem lub perindoprilem

• Jakakolwiek historia obrzęku naczynioruchowego, dziedzicznego, idiopatycznego lub związanego z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE.

• Alergia / nadwrażliwość / historia nietolerancji lub jakiekolwiek przeciwwskazania związane z:

  • amlodypina lub inne inhibitory dihydropirydyny i wapnia;
  • peryndopryl lub jakikolwiek inny inhibitor ACE;
  • bisoprolol lub inne beta-adrenolityki;
  • którąkolwiek z substancji pomocniczych badanych leków.

Kryteria przyjęcia :

• Przestrzeganie poprzednich kryteriów selekcji i kryteriów nieselekcji.
• Potwierdzone samoistne niekontrolowane NT w ramach aktualnego leczenia pacjenta podczas wizyty W000, określone jako SBP ≥140 i < 160 mmHg oraz DBP ≥90 i < 100 mmHg, mierzone zwalidowanym urządzeniem automatycznym w pozycji leżącej na plecach po co najmniej 10 minutach odpoczynku. Były 3 pomiary BP w odstępie 2-3 minut pomiędzy każdym pomiarem. Przyjęto średnią z dwóch ostatnich wartości z trzech pomiarów.
• Prawidłowe lub bez istotnych klinicznie nieprawidłowości 12-odprowadzeniowe EKG (przerost lewej komory i zmiany w EKG po zawale mięśnia sercowego są dozwolone przy selekcji iw trakcie badania).
• Normalne lub bez klinicznie istotnych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Dopuszczono mikroalbuminurię.

Kryteria niewłączenia:

• Zgodnie z kryteriami wyboru.
• Wystąpienie zdarzenia wymagającego natychmiastowego powiadomienia od czasu Selekcji.
• Wyniki laboratoryjne niedostępne podczas wizyty włączenia.
• Wycofanie świadomej zgody przez pacjenta.
• DBP ≥100 mmHg i/lub SBP ≥160 mmHg w trakcie leczenia od wizyty selekcyjnej.
• Pozytywny test ortostatyczny przy włączeniu.
• Dodatni test ciążowy z ludzką gonadotropiną kosmówkową (β-HCG) (badanie krwi).
• Wyniki badań laboratoryjnych niedostępne podczas wizyty włączenia lub klinicznie istotne nieprawidłowości. Makroalbuminuria (>300 mg albumin/24h) nie została dopuszczona do obrotu. (amino)transferaza asparaginianowa (ASAT) lub (amino)transferaza alaninowa (ALAT) ≥ 2 UNL (górna granica normy) nie została dopuszczona do obrotu.

Jeśli wszystkie kryteria włączenia i niewłączenia były spełnione, pacjenta włączano i losowo przydzielano do grupy leczenia.

Kryteria wykluczenia (kryteria wycofania):

• Pacjenci, u których BP było nadal niekontrolowane podczas dwóch kolejnych wizyt (SBP ≥ 140 mmHg lub DBP ≥ 90 mmHg) lub u których SBP/DBP wynosiło powyżej 160/100 mmHg (potwierdzone 2 kolejnymi wizytami rozpoczynającymi się od T004, w odstępie co najmniej 14 dni).
• Początek zdarzenia niepożądanego (AE), które wymagało przepisania leczenia niezgodnego z protokołem.
• Wystąpienie zdarzenia niepożądanego, które według badacza sprawia, że ​​kontynuacja badanego leczenia jest dla pacjenta niebezpieczna. Obejmuje to istotne klinicznie nieprawidłowe parametry biochemiczne i hematologiczne lub istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG.
• Ciąża.
• Poważne odchylenie od protokołu uniemożliwiające analizę głównego punktu końcowego lub, w opinii badacza, zagrażające bezpieczeństwu dalszego przyjmowania badanego leku i pozostania w badaniu przez pacjenta.
• Powód pozamedyczny (osobista decyzja pacjenta o przerwaniu leczenia).