Valutazione dell'efficacia clinica e della sicurezza dell'associazione a dose fissa di amlodipina 5 mg/bisoprololo fumarato 5 mg/perindopril arginina 5 mg in capsule e monoterapia gratuita alla stessa dose in pazienti con ipertensione essenziale incontrollata.

Criteri di selezione:

• Uomini o donne di qualsiasi origine etnica ≥18 anni che hanno firmato il modulo di consenso informato.
• Pazienti con ipertensione non controllata definita da SBP ≥140 e < 160 mmHg e DBP ≥90 e < 100 mmHg già trattati con monoterapia antipertensiva alla dose massima o con una doppia terapia alla dose minima, diversa dal trattamento in studio (amlodipina o bisoprololo o perindopril), per almeno 4 settimane.
• Le donne in età fertile e gli uomini (e/oi loro partner) devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive. Ciò si applica dalla firma del modulo di consenso informato fino all'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Disposto a fornire il consenso informato firmato e datato.

Criteri di non selezione

• Improbabile che collabori allo studio, che rispetti il ​​trattamento dello studio o le visite dello studio.
• Gravidanza, allattamento.
• Partecipazione attuale a un altro studio randomizzato o nei 3 mesi precedenti.
• Partecipante già iscritto allo studio.
• Abuso di alcol o droghe e/o dipendenza.
• Indice di massa corporea > 32 kg/m².
• Il succo di pompelmo era proibito durante lo studio (interazione con amlodipina).

Per quanto riguarda l'ipertensione (HT)

• DBP ≥100 mmHg e/o SBP ≥160 mmHg in trattamento.
• Ipotensione ortostatica sintomatica nota o sospetta.
• HT noto per essere resistente ai bloccanti dei canali del calcio o agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o ai beta-bloccanti.
• HT secondario.
• HT complicata: retinopatia ipertensiva nota di stadio III o IV, macroalbuminuria (potrebbero essere selezionati pazienti con microalbuminuria).

Per quanto riguarda le malattie concomitanti

• Anamnesi di malattia renale: Compromissione renale nota: pazienti con un valore di clearance della creatinina che li classifica come insufficienza renale moderata o grave (utilizzando la classificazione nazionale o internazionale della malattia renale cronica), qualunque sia il metodo di calcolo utilizzato (Modifica della dieta nella malattia renale (MDRD ) o Cockcroft o qualsiasi altra formula del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR)), o stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi di un rene singolo.
• Storia di malattia cerebrovascolare: ictus ischemico, emorragia cerebrale, attacco ischemico transitorio.
• Storia di malattie cardiache: shock (incluso cardiogeno), infarto del miocardio (nei 6 mesi precedenti prima della selezione), insufficienza cardiaca di classe da II a IV NYHA (New York Heart Association), rivascolarizzazione coronarica (nei 6 mesi precedenti), grave aortica o mitrale stenosi valvolare o miocardiopatia ipertrofica ostruttiva, angina pectoris instabile (inclusa angina di Prinzmetal).
• Anamnesi di disturbi del ritmo ventricolare recenti (nei 6 mesi precedenti la selezione, in base alla decisione del medico) (eccetto extrasistoli isolati), fibrillazione atriale o flutter atriale, blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado o altri disturbi del ritmo cardiaco che portano a battito importante variazioni da battito della pressione arteriosa (l'ipertrofia ventricolare sinistra è stata autorizzata al momento della selezione e durante lo studio).
• Intervallo QT prolungato noto.
• Pazienti con FC a riposo
• Storia della sindrome del seno malato.
• Storia di episodio clinicamente significativo di bradicardia.
• Forme gravi di occlusione arteriosa periferica o forme gravi di sindrome di Raynaud.
• Grave asma bronchiale o grave broncopneumopatia cronica ostruttiva.
• Gravi disturbi del tratto gastrointestinale con possibile influenza sull'assorbimento del farmaco o sugli elettroliti.
• Malattia epatica complicata nota (ad esempio: epatite cronica, cirrosi, encefalopatia epatica...).
• Pancreatite cronica.
• Malattie endocrine: distiroidia incontrollata, sindrome di Cushing, acromegalia, iperparatiroidia.
• Diabete mellito di tipo I e di tipo II in trattamento (potrebbero essere selezionati pazienti con diabete di tipo II ben controllati alla visita di selezione solo dallo stile di vita e dalle regole dietetiche).
• Qualsiasi anamnesi o malattia grave nota che possa interferire con la conduzione dello studio, grave infezione evolutiva, neoplasia maligna evolutiva.
• Storia di neutropenia.
• Storia di disturbi del tessuto connettivo (lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica progressiva o altri disturbi del tessuto connettivo).
• Storia di grave disturbo mentale o psichiatrico, depressione grave o storia di depressione grave, ad es. che richiedono il ricovero in ospedale o ad alto rischio di tentativo di suicidio.
• Storia di edema angioneurotico.

Per quanto riguarda i farmaci concomitanti

• β-bloccanti anche se utilizzati per scopi diversi dalla terapia ormonale, al fine di evitare gli eventi avversi legati allo switch immediato durante la visita di selezione.
• Trattamenti antipertensivi con meccanismo d'azione centrale al fine di evitare possibili effetti di rimbalzo in caso di arresto immediato completo alla randomizzazione.
• Trattamenti antiaritmici per evitare possibili interazioni con bisoprololo.
• Incapacità di interrompere uno qualsiasi dei farmaci elencati nell'elenco dei farmaci concomitanti proibiti.
• Supplemento di potassio alla visita di selezione e inclusione.
• Farmaci controindicati con i trattamenti in studio come definiti nei Riassunti delle caratteristiche del prodotto di ciascun farmaco in studio

Per quanto riguarda le controindicazioni al trattamento con amlodipina, bisoprololo o perindopril

• Qualsiasi storia di angioedema, ereditario, idiopatico o associato a precedente terapia con ACE inibitori.

• Allergia/ipersensibilità/anamnesi di intolleranza o eventuali controindicazioni relative a:

  • amlodipina o altri inibitori della diidropiridina e del calcio;
  • perindopril o qualsiasi altro ACE inibitore;
  • bisoprololo o altri beta-bloccanti;
  • uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci in studio.

Criterio di inclusione :

• Rispetto dei precedenti criteri di selezione e non selezione.
• HT essenziale non controllata confermata durante l'attuale trattamento del paziente alla visita W000, definita come SBP ≥140 e <160 mmHg e DBP ≥90 e <100 mmHg, misurata con un dispositivo automatico convalidato in posizione supina dopo almeno 10 minuti di riposo. C'erano 3 misurazioni della PA a 2-3 minuti di intervallo tra ciascuna misurazione. È stata presa la media degli ultimi due valori delle tre misurazioni.
• Normale o senza alcuna anomalia clinicamente significativa ECG a 12 derivazioni (l'ipertrofia ventricolare sinistra e le modifiche dell'ECG post-IM sono autorizzate alla selezione e durante lo studio).
• Normale o senza anomalie clinicamente significative degli esami di laboratorio. La microalbuminuria è stata autorizzata.

Criteri di non inclusione:

• Come da criteri di non selezione.
• Accadimento di un evento che richiede una notifica immediata a partire dalla Selezione.
• Risultati di laboratorio non disponibili alla visita di inclusione.
• Ritiro del consenso informato da parte del paziente.
• DBP ≥100 mmHg e/o SBP ≥160 mmHg in trattamento dalla visita di selezione.
• Test ortostatico positivo all'inclusione.
• Test di gravidanza β-gonadotropina corionica umana (β-HCG) positivo (esame del sangue).
• Risultati di laboratorio non disponibili alla visita di inclusione o anomalie clinicamente significative. La macroalbuminuria (>300 mg di albumina/24 ore) non è stata autorizzata. ASpartato (amino)transferasi (ASAT) o Alanina (amino)transferasi (ALAT) ≥ 2 UNL (limite superiore normale) non è stato autorizzato.

Se tutti i criteri di inclusione e non inclusione erano soddisfatti, il paziente veniva incluso e randomizzato in un gruppo di trattamento.

Criteri di esclusione (criteri di recesso):

• Pazienti la cui PA era ancora non controllata in due visite consecutive (SBP ≥ 140 mmHg o DBP ≥ 90 mmHg) o la cui PAS/DBP era superiore a 160/100 mmHg (confermata con 2 visite consecutive a partire da W004, a distanza di almeno 14 giorni).
• Insorgenza di un evento avverso (AE) che ha richiesto la prescrizione di un trattamento incompatibile con il protocollo.
• Insorgenza di un evento avverso che, secondo lo sperimentatore, rende pericoloso per il paziente continuare con il trattamento in studio. Ciò include parametri biochimici ed ematologici anomali clinicamente significativi o anomalie dell'ECG clinicamente significative.
• Gravidanza.
• Deviazione maggiore dal protocollo che impedisce l'analisi dell'endpoint principale o che, a parere dello sperimentatore, rende pericoloso per il paziente continuare a prendere il farmaco in studio e rimanere nello studio.
• Motivo non medico (decisione personale del paziente di interrompere il trattamento).