Hodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti amlodipinu 5 mg/bisoprolol fumarátu 5 mg/perindopril argininu 5 mg kombinace fixní dávky v kapsli a volné monoterapie ve stejné dávce u pacientů s nekontrolovanou esenciální hypertenzí.

Kritéria výběru:

• Muži nebo ženy jakéhokoli etnického původu ve věku ≥ 18 let, kteří podepsali formulář informovaného souhlasu.
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí definovanou STK ≥ 140 a < 160 mmHg a DBP ≥ 90 a < 100 mm Hg již léčení antihypertenzní monoterapií maximální dávkou nebo buď duální terapií s minimální dávkou, jinou než studovaná léčba (amlodipin nebo bisoprolol nebo perindopril), po dobu nejméně 4 týdnů.
• Ženy, které mohou otěhotnět, a muži (a/nebo jejich partneři) musí souhlasit s použitím vhodných antikoncepčních opatření. To platí od podepsání formuláře informovaného souhlasu až do posledního podání studovaného léku.
• Ochota poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas.

Nevýběrová kritéria

• Je nepravděpodobné, že by ve studii spolupracoval, dodržel studijní léčbu nebo studijní návštěvy.
• Těhotenství, kojení.
• Současná účast v jiné randomizované studii nebo během předchozích 3 měsíců.
• Účastník je již do studie zapsán.
• Zneužívání alkoholu nebo drog a/nebo závislost.
• Index tělesné hmotnosti > 32 kg/m².
• Grapefruitová šťáva byla během studie zakázána (interakce s amlodipinem).

O hypertenzi (HT)

• DBP ≥100 mmHg a/nebo SBP ≥160 mmHg při léčbě.
• Známá nebo suspektní symptomatická ortostatická hypotenze.
• HT, o kterém je známo, že je rezistentní vůči blokátorům kalciových kanálů nebo inhibitorům angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo betablokátorům.
• Sekundární HT.
• Komplikovaná HT: známé stadium III nebo IV hypertenzní retinopatie, makroalbuminurie (mohou být vybráni pacienti s mikroalbuminurií).

O doprovodných onemocněních

• Anamnéza onemocnění ledvin: Známé poškození ledvin: Pacienti s hodnotou clearance kreatininu, která je klasifikuje jako středně těžké nebo těžké selhání ledvin (s použitím národní nebo mezinárodní klasifikace chronického onemocnění ledvin), bez ohledu na použitou metodu výpočtu (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ) nebo Cockcroft nebo jakýkoli jiný vzorec pro odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) nebo bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza u solitární ledviny.
• Anamnéza cerebrovaskulárního onemocnění: ischemická cévní mozková příhoda, mozkové krvácení, tranzitorní ischemická ataka.
• Srdeční onemocnění v anamnéze: šok (včetně kardiogenního), infarkt myokardu (během předchozích 6 měsíců před výběrem), srdeční selhání třídy II až IV NYHA (New York Heart Association), koronární revaskularizace (během předchozích 6 měsíců), těžká aortální nebo mitrální stenóza chlopně nebo hypertrofická obstrukční myokardiopatie, nestabilní angina pectoris (včetně Prinzmetalovy anginy).
• Anamnéza nedávných (v posledních 6 měsících před výběrem, podle rozhodnutí lékaře) poruch komorového rytmu (kromě izolovaných extrasystol), fibrilace síní nebo flutteru síní, atrioventrikulární (AV) blokády druhého nebo třetího stupně nebo jiné poruchy srdečního rytmu vedoucí k důležitému tepu - variace TK po tepu (hypertrofie levé komory byla schválena při výběru a během studie).
• Známý prodloužený QT interval.
• Pacienti s klidovou HR
• Syndrom nemocného sinu v anamnéze.
• Anamnéza bradykardie klinicky významné epizody.
• Těžké formy okluzivního onemocnění periferních tepen nebo těžké formy Raynaudova syndromu.
• Těžké bronchiální astma nebo těžká chronická obstrukční plicní nemoc.
• Závažné poruchy gastrointestinálního traktu s možným vlivem na absorpci léčiva nebo elektrolytů.
• Známé komplikované onemocnění jater (například: chronická hepatitida, cirhóza, jaterní encefalopatie…).
• Chronická pankreatitida.
• Endokrinní onemocnění: nekontrolovaná dystyreóza, Cushingův syndrom, akromegalie, hyperparatyreóza.
• Diabetes mellitus typu I a typu II v léčbě (byli vybráni pacienti s diabetem typu II dobře kontrolovaní při selekční návštěvě pouze podle pravidel životního stylu a diety).
• Jakákoli anamnéza nebo známé závažné onemocnění, které pravděpodobně naruší provádění studie, závažná evoluční infekce, evoluční maligní novotvar.
• Anamnéza neutropenie.
• Poruchy pojivové tkáně v anamnéze (systémový lupus erythematodes, progresivní systémová skleróza nebo jiné poruchy pojivové tkáně).
• Těžká duševní nebo psychiatrická porucha v anamnéze, těžká deprese nebo těžká deprese v anamnéze, např. vyžadující hospitalizaci nebo vysoké riziko pokusu o sebevraždu.
• Anamnéza angioneurotického edému.

Ohledně souběžně podávaných léků

• β-blokátory, i když jsou použity z jiného důvodu než HT, aby se zabránilo AE souvisejícím s okamžitým přechodem během selekční návštěvy.
• Antihypertenzní léčba s centrálním mechanismem účinku, aby se zabránilo možnému rebound efektu při úplném okamžitém zastavení randomizace.
• Antiarytmická léčba, aby se zabránilo možným interakcím s bisoprololem.
• Neschopnost vysadit kterýkoli z léků uvedených v seznamu zakázaných souběžných léků.
• Doplněk draslíku při výběru a inkluzní návštěvě.
• Léky kontraindikované ke studijní léčbě, jak je definováno v Souhrnech charakteristických vlastností každého studovaného léku

O kontraindikacích léčby amlodipinem, bisoprololem nebo perindoprilem

• Jakákoli anamnéza angioedému, hereditárního, idiopatického nebo souvisejícího s předchozí léčbou ACE inhibitory.

• Alergie / přecitlivělost / intolerance v anamnéze nebo jakékoli kontraindikace související s:

  • amlodipin nebo jakýkoli jiný dihydropyridin a inhibitory vápníku;
  • perindopril nebo jakýkoli jiný ACE inhibitor;
  • bisoprolol nebo jiné beta-blokátory;
  • kteroukoli z pomocných látek studovaných léčiv.

Kritéria pro zařazení :

• Respektování předchozích výběrových a nevýběrových kritérií.
• Potvrzená esenciální nekontrolovaná HT při současné léčbě pacienta při návštěvě W000, definovaná jako STK ≥140 a <160 mmHg a DBP ≥90 a <100 mmHg, měřeno validovaným automatickým zařízením v poloze na zádech po alespoň 10 minutách klidu. Byla provedena 3 měření TK v intervalu 2-3 minut mezi každým měřením. Byl vzat průměr ze dvou posledních hodnot ze tří měření.
• Normální nebo bez jakékoli klinicky významné abnormality 12svodové EKG (hypertrofie levé komory a změny EKG po IM jsou povoleny při výběru a během studie).
• Normální nebo bez klinicky významné abnormality laboratorních vyšetření. Mikroalbuminurie byla povolena.

Kritéria nezařazení:

• Podle nevýběrových kritérií.
• Výskyt události vyžadující okamžité upozornění od Výběru.
• Laboratorní výsledky při inkluzní návštěvě nejsou k dispozici.
• Odvolání informovaného souhlasu pacientem.
• DBP ≥100 mmHg a/nebo SBP ≥160 mmHg v léčbě od selekční návštěvy.
• Pozitivní ortostatický test při zařazení.
• Pozitivní těhotenský test na β-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) (krevní test).
• Laboratorní výsledky nejsou k dispozici při vstupní návštěvě nebo klinicky významné abnormality. Makroalbuminurie (>300 mg albuminu/24h) nebyla povolena. ASpartát (amino)transferáza (ASAT) nebo ALanin (amino)transferáza (ALAT) ≥ 2 UNL (horní normální limit) nebyly povoleny.

Pokud byla splněna všechna kritéria pro zařazení a nezařazení, pacient byl zařazen a randomizován do léčebné skupiny.

Kritéria vyloučení (kritéria pro stažení):

• Pacienti, jejichž TK byl stále nekontrolovaný při dvou po sobě jdoucích návštěvách (SBP ≥ 140 mmHg nebo DBP ≥ 90 mmHg) nebo jejichž SBP/DBP byl vyšší než 160/100 mmHg (potvrzeno 2 po sobě jdoucími návštěvami počínaje W004, s odstupem nejméně 14 dnů).
• Nástup nežádoucí příhody (AE), která vyžadovala předepsání léčby neslučitelné s protokolem.
• Nástup AE, který podle zkoušejícího činí pro pacienta nebezpečným pokračovat ve studijní léčbě. Patří sem klinicky významné abnormální biochemické a hematologické parametry nebo klinicky významné abnormality EKG.
• Těhotenství.
• Velká odchylka od protokolu, která brání analýze hlavního koncového bodu, nebo která podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nebezpečným pokračovat v užívání studovaného léku a setrvávat ve studii.
• Nelékařský důvod (osobní rozhodnutí pacienta o ukončení léčby).