Bewertung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Amlodipin 5 mg/ Bisoprololfumarat 5 mg/Perindopril Arginin 5 mg Festdosiskombination in Kapsel und freier Monotherapie bei gleicher Dosis bei Patienten mit unkontrollierter essentieller Hypertonie.

Auswahlkriterium:

• Männer oder Frauen jeglicher ethnischer Herkunft ≥ 18 Jahre alt, die die Einwilligungserklärung unterschrieben haben.
• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, definiert durch SBP ≥ 140 und < 160 mmHg und DBP ≥ 90 und < 100 mmHg, die bereits mit einer antihypertensiven Monotherapie mit maximaler Dosis oder entweder mit einer Zweifachtherapie mit minimaler Dosis behandelt wurden, mit Ausnahme des Studienmedikaments (Amlodipin oder Bisoprolol oder Perindopril), für mindestens 4 Wochen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer (und/oder ihre Partner) müssen der Anwendung geeigneter Verhütungsmaßnahmen zustimmen. Dies gilt ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis zur letzten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Bereit, eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben.

Keine Auswahlkriterien

• Es ist unwahrscheinlich, dass sie an der Studie mitarbeiten, die Studienbehandlung oder die Studienbesuche einhalten.
• Schwangerschaft, Stillzeit.
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen randomisierten Studie oder innerhalb der letzten 3 Monate.
• Der Teilnehmer ist bereits in die Studie eingeschrieben.
• Alkohol- oder Drogenmissbrauch und/oder -abhängigkeit.
• Body-Mass-Index > 32 kg/m².
• Grapefruitsaft war während der Studie verboten (Wechselwirkung mit Amlodipin).

In Bezug auf Bluthochdruck (HT)

• DBP ≥100 mmHg und/oder SBD ≥160 mmHg unter Behandlung.
• Bekannte oder vermutete symptomatische orthostatische Hypotonie.
• HT, von der bekannt ist, dass sie gegen Calciumkanalblocker oder Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder Betablocker resistent ist.
• Sekundäre HT.
• Komplizierte HT: bekannte hypertensive Retinopathie im Stadium III oder IV, Makroalbuminurie (Patienten mit Mikroalbuminurie könnten ausgewählt werden).

Zu Begleiterkrankungen

• Vorgeschichte einer Nierenerkrankung: Bekannte Nierenfunktionsstörung: Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Wert, der sie als mittelschweres oder schweres Nierenversagen einstuft (unter Verwendung der nationalen oder internationalen Klassifikation der chronischen Nierenerkrankung), unabhängig von der verwendeten Berechnungsmethode (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD ) oder Cockcroft oder eine andere Formel für die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) oder bilaterale Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere.
• Geschichte der zerebrovaskulären Erkrankung: ischämischer Schlaganfall, Hirnblutung, vorübergehende ischämische Attacke.
• Vorgeschichte von Herzerkrankungen: Schock (einschließlich kardiogener), Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate vor der Auswahl), Herzinsuffizienz Klasse II bis IV NYHA (New York Heart Association), koronare Revaskularisation (innerhalb der letzten 6 Monate), schwere Aorten- oder Mitralerkrankung Klappenstenose oder hypertrophe obstruktive Myokardiopathie, instabile Angina pectoris (einschließlich Prinzmetal-Angina).
• Vorgeschichte von kürzlich (innerhalb der letzten 6 Monate vor der Auswahl, entsprechend der Entscheidung des Arztes) ventrikulären Rhythmusstörungen (außer isolierten Extrasystolen), Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, atrioventrikulärem (AV) Block zweiten oder dritten Grades oder anderen Herzrhythmusstörungen, die zu einem wichtigen Schlag führen -zu-Schlag-Schwankungen des Blutdrucks (linksventrikuläre Hypertrophie wurde bei der Auswahl und während der Studie zugelassen).
• Bekanntes verlängertes QT-Intervall.
• Patienten mit Ruhe-HF
• Geschichte des Sick-Sinus-Syndroms.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Bradykardie-Episode.
• Schwere Formen der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder schwere Formen des Raynaud-Syndroms.
• Schweres Asthma bronchiale oder schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung.
• Schwere Magen-Darm-Erkrankungen mit möglicher Beeinflussung der Arzneimittelaufnahme oder der Elektrolyte.
• Bekannte komplizierte Lebererkrankung (zum Beispiel: chronische Hepatitis, Zirrhose, hepatische Enzephalopathie…).
• Chronische Pankreatitis.
• Endokrine Erkrankungen: unkontrollierte Dysthyreose, Cushing-Syndrom, Akromegalie, Hyperparathyreoidie.
• Diabetes mellitus Typ I und Typ II in Behandlung (Patienten mit Diabetes Typ II, die beim Auswahlbesuch allein durch Lebensstil und Ernährungsregeln gut eingestellt waren, konnten ausgewählt werden).
• Jede Vorgeschichte oder bekannte schwere Erkrankung, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte, schwere evolutive Infektion, evolutive maligne Neubildung.
• Geschichte der Neutropenie.
• Vorgeschichte von Bindegewebserkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, progressive systemische Sklerose oder andere Bindegewebserkrankungen).
• Anamnese einer schweren psychischen oder psychiatrischen Störung, einer schweren Depression oder einer Anamnese einer schweren Depression, z. einen Krankenhausaufenthalt benötigen oder einem hohen Suizidrisiko ausgesetzt sind.
• Anamnese eines angioneurotischen Ödems.

In Bezug auf Begleitmedikationen

• β-Blocker, auch wenn sie aus anderen Gründen als HT verwendet werden, um die UE im Zusammenhang mit dem sofortigen Wechsel während des Auswahlbesuchs zu vermeiden.
• Antihypertensive Behandlungen mit zentralem Wirkmechanismus, um einen möglichen Rebound-Effekt bei einem vollständigen sofortigen Stopp bei der Randomisierung zu vermeiden.
• Antiarrhythmische Behandlungen, um mögliche Wechselwirkungen mit Bisoprolol zu vermeiden.
• Unfähigkeit, eines der in der Liste der verbotenen Begleitmedikationen aufgeführten Medikamente abzusetzen.
• Kaliumergänzung bei Auswahl- und Aufnahmebesuch.
• Arzneimittel, die mit den Studienbehandlungen kontraindiziert sind, wie in den Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der einzelnen Studienmedikamente definiert

Zu Kontraindikationen für die Behandlung mit Amlodipin, Bisoprolol oder Perindopril

• Jegliche Angioödeme in der Vorgeschichte, erblich, idiopathisch oder im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie.

• Allergie / Überempfindlichkeit / Unverträglichkeit in der Vorgeschichte oder Kontraindikationen im Zusammenhang mit:

  • Amlodipin oder andere Dihydropyridin- und Calcium-Inhibitoren;
  • Perindopril oder andere ACE-Hemmer;
  • Bisoprolol oder andere Betablocker;
  • einen der Hilfsstoffe der Studienmedikamente.

Einschlusskriterien :

• Einhaltung der bisherigen Auswahl- und Nichtauswahlkriterien.
• Bestätigte essentielle unkontrollierte HT unter der aktuellen Behandlung des Patienten beim Besuch W000, definiert als SBP ≥ 140 und < 160 mmHg und DBP ≥ 90 und < 100 mmHg, gemessen mit einem validierten automatischen Gerät in Rückenlage nach mindestens 10 Minuten Ruhe. Es gab 3 Blutdruckmessungen im Abstand von 2–3 Minuten zwischen jeder Messung. Aus den beiden letzten Werten der drei Messungen wurde der Mittelwert gebildet.
• Normales oder ohne klinisch signifikante Anomalien 12-Kanal-EKG (linksventrikuläre Hypertrophie und EKG-Veränderungen nach Myokardinfarkt sind bei der Auswahl und während der Studie zugelassen).
• Normal oder ohne klinisch signifikante Anomalie der Laboruntersuchungen. Mikroalbuminurie wurde genehmigt.

Nichtaufnahmekriterien:

• Gemäß Nicht-Auswahlkriterien.
• Eintritt eines sofort meldepflichtigen Ereignisses seit Auswahl.
• Laborergebnisse sind beim Inklusionsbesuch nicht verfügbar.
• Widerruf der Einverständniserklärung durch den Patienten.
• DBP ≥100 mmHg und/oder SBP ≥160 mmHg in Behandlung seit dem Auswahlbesuch.
• Positiver orthostatischer Test bei Einschluss.
• Positiver Schwangerschaftstest für β-humanes Choriongonadotropin (β-HCG) (Bluttest).
• Laborergebnisse sind beim Aufnahmebesuch nicht verfügbar oder klinisch signifikante Anomalien. Makroalbuminurie (>300 mg Albumin/24h) war nicht zugelassen. ASpartate (Amino)Transferase (ASAT) oder ALanine (Amino)Transferase (ALAT) ≥ 2 UNL (Upper Normal Limit) wurde nicht zugelassen.

Wenn alle Einschluss- und Nichteinschlusskriterien erfüllt waren, wurde der Patient eingeschlossen und randomisiert einer Behandlungsgruppe zugeteilt.

Ausschlusskriterien (Entzugskriterien) :

• Patienten, deren Blutdruck bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen noch unkontrolliert war (SBP ≥ 140 mmHg oder DBP ≥ 90 mmHg) oder deren SBD/DBP über 160/100 mmHg lag (bestätigt durch 2 aufeinanderfolgende Besuche ab W004 im Abstand von mindestens 14 Tagen).
• Auftreten eines unerwünschten Ereignisses (AE), das die Verschreibung einer Behandlung erforderte, die mit dem Protokoll nicht vereinbar war.
• Auftreten eines UE, das es laut Prüfarzt für den Patienten unsicher macht, mit der Studienbehandlung fortzufahren. Dazu gehören klinisch signifikante anormale biochemische und hämatologische Parameter oder klinisch signifikante EKG-Anomalien.
• Schwangerschaft.
• Größere Protokollabweichung, die die Analyse des Hauptendpunkts verhindert oder die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unsicher macht, die Studienmedikation weiter einzunehmen und in der Studie zu bleiben.
• Nicht-medizinischer Grund (persönliche Entscheidung des Patienten, die Behandlung abzubrechen).