Evaluación de la Eficacia Clínica y Seguridad de Amlodipino 5mg/ Fumarato de Bisoprolol 5mg /Perindopril Arginina 5mg Combinación a Dosis Fija en Cápsula y Monoterapia Libre a la Misma Dosis en Pacientes con Hipertensión Esencial No Controlada.

Criteria de selección:

• Hombres o mujeres de cualquier origen étnico ≥18 años que firmaron Consentimiento informado.
• Pacientes con hipertensión no controlada definida por PAS ≥140 y < 160 mmHg y PAD ≥90 y < 100 mmHg ya tratados con monoterapia antihipertensiva a dosis máxima o bien con terapia dual a dosis mínima, distinta del tratamiento del estudio (amlodipino o bisoprolol o perindopril), durante al menos 4 semanas.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres (y/o sus parejas) deben estar de acuerdo en usar medidas anticonceptivas apropiadas. Esto se aplica desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta la última administración del fármaco del estudio.
• Dispuesto a proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado.

Criterios de no selección

• Es improbable que coopere en el estudio, que cumpla con el tratamiento del estudio o con las visitas del estudio.
• Embarazo, lactancia.
• Participación actual en otro estudio aleatorizado o dentro de los 3 meses anteriores.
• Participante ya inscrito en el estudio.
• Abuso y/o dependencia de alcohol o drogas.
• Índice de masa corporal > 32 kg/m².
• Se prohibió el jugo de toronja durante el estudio (interacción con amlodipino).

Sobre la Hipertensión Arterial (HTA)

• PAD ≥100 mmHg y/o PAS ≥160 mmHg en tratamiento.
• Hipotensión ortostática sintomática conocida o sospechada.
• Se sabe que la HT es resistente a los bloqueadores de los canales de calcio o a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o a los bloqueadores beta.
• HTA secundaria.
• HTA complicada: retinopatía hipertensiva en estadio III o IV conocida, macroalbuminuria (podrían seleccionarse pacientes con microalbuminuria).

De las enfermedades concomitantes

• Antecedentes de enfermedad renal: Insuficiencia renal conocida: Pacientes que tengan un valor de aclaramiento de creatinina que los clasifique como insuficiencia renal moderada o grave (utilizando clasificación nacional o internacional de enfermedad renal crónica), cualquiera que sea el método de cálculo utilizado (Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal (MDRD) ) o Cockcroft o cualquier otra fórmula de tasa de filtración glomerular estimada (TFGe)), o estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de un riñón único.
• Antecedentes de enfermedad cerebrovascular: ictus isquémico, hemorragia cerebral, accidente isquémico transitorio.
• Antecedentes de enfermedad cardiaca: shock (incluyendo cardiogénico), infarto de miocardio (dentro de los 6 meses anteriores a la selección), insuficiencia cardiaca clase II a IV NYHA (New York Heart Association), revascularización coronaria (dentro de los 6 meses previos), aorta o mitral grave estenosis valvular o miocardiopatía obstructiva hipertrófica, angina de pecho inestable (incluida la angina de Prinzmetal).
• Antecedentes de trastornos del ritmo ventricular recientes (dentro de los 6 meses previos a la selección, según la decisión del médico) (excepto extrasístoles aisladas), fibrilación auricular o aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado u otros trastornos del ritmo cardíaco que conducen a un latido importante - variaciones latido de la PA (la Hipertrofia Ventricular Izquierda fue autorizada en la selección y durante el estudio).
• Intervalo QT prolongado conocido.
• Pacientes con FC en reposo
• Antecedentes del síndrome del seno enfermo.
• Historia de bradicardia episodio clínicamente significativo.
• Formas graves de enfermedad oclusiva arterial periférica o formas graves del síndrome de Raynaud.
• Asma bronquial grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
• Trastornos graves del tracto gastrointestinal con posible influencia en la absorción de fármacos o electrolitos.
• Enfermedad hepática complicada conocida (por ejemplo: hepatitis crónica, cirrosis, encefalopatía hepática…).
• Pancreatitis crónica.
• Enfermedades endocrinas: distiroidismo no controlado, síndrome de Cushing, acromegalia, hiperparatiroidismo.
• Diabetes mellitus tipo I y tipo II en tratamiento (podrían seleccionarse pacientes con diabetes tipo II bien controlados en la visita de selección solo por el estilo de vida y las normas dietéticas).
• Cualquier antecedente o enfermedad grave conocida que pueda interferir con la realización del estudio, infección evolutiva grave, neoplasia maligna evolutiva.
• Historia de neutropenia.
• Antecedentes de trastornos del tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva u otros trastornos del tejido conectivo).
• Antecedentes de trastorno mental o psiquiátrico grave, depresión grave o antecedentes de depresión grave, p. que requieren hospitalización o tienen alto riesgo de intento de suicidio.
• Antecedentes de edema angioneurótico.

En cuanto a los medicamentos concomitantes

• β-bloqueadores incluso si se usan por otra razón que la HT, para evitar los EA relacionados con el cambio inmediato durante la visita de selección.
• Tratamientos antihipertensivos que tengan un mecanismo de acción central para evitar un posible efecto rebote en una parada inmediata completa en la aleatorización.
• Tratamientos antiarrítmicos para evitar posibles interacciones con bisoprolol.
• Incapacidad para suspender cualquiera de los medicamentos enumerados en la lista de medicamentos concomitantes prohibidos.
• Suplemento de potasio en la visita de selección e inclusión.
• Fármacos contraindicados con los tratamientos del estudio según se define en los resúmenes de las características del producto de cada fármaco del estudio

Sobre las contraindicaciones del tratamiento con amlodipino, bisoprolol o perindopril

• Cualquier historial de angioedema, hereditario, idiopático o asociado con una terapia previa con inhibidores de la ECA.

• Alergia/hipersensibilidad/antecedentes de intolerancia o cualquier contraindicación relacionada con:

  • amlodipina o cualquier otra dihidropiridina e inhibidores de calcio;
  • perindopril o cualquier otro inhibidor de la ECA;
  • bisoprolol u otros bloqueadores beta;
  • cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio.

Criterios de inclusión :

• Respeto de los criterios previos de selección y no selección.
• HTA esencial no controlada confirmada bajo el tratamiento actual del paciente en la visita W000, definida como PAS ≥140 y < 160 mmHg y PAD ≥90 y < 100 mmHg, medidas con un dispositivo automático validado en posición supina después de al menos 10 minutos de descanso. Hubo 3 mediciones de PA a los 2-3 minutos de un intervalo entre cada medición. Se tomó la media de los dos últimos valores de las tres medidas.
• ECG de 12 derivaciones normal o sin ninguna anomalía clínicamente significativa (la hipertrofia ventricular izquierda y los cambios en el ECG posteriores al IM están autorizados en la selección y durante el estudio).
• Normal o sin anormalidad clínicamente significativa de los exámenes de laboratorio. Se autorizó la microalbuminuria.

Criterios de no inclusión:

• Según criterios de no selección.
• Ocurrencia de un evento que requiere notificación inmediata desde la Selección.
• Resultados de laboratorio no disponibles en la visita de inclusión.
• Retiro del consentimiento informado por parte del paciente.
• PAD ≥100 mmHg y/o PAS ≥160 mmHg en tratamiento desde la visita de selección.
• Prueba ortostática positiva en la inclusión.
• Prueba de embarazo positiva de gonadotropina coriónica humana (β-HCG) (prueba de sangre).
• Resultados de laboratorio no disponibles en la visita de inclusión o anomalías clínicamente significativas. No se autorizó macroalbuminuria (>300 mg albúmina/24h). ASpartato (Amino) Transferasa (ASAT) o ALanina (Amino) Transferasa (ALAT) ≥ 2 UNL (Límite Superior Normal) no fue autorizado.

Si se cumplían todos los criterios de inclusión y no inclusión, se incluía al paciente y se aleatorizaba a un grupo de tratamiento.

Criterios de exclusión (criterios de retiro):

• Pacientes cuya PA aún no estaba controlada en dos visitas consecutivas (PAS ≥ 140 mmHg o PAD ≥ 90 mmHg) o cuya PAS/PAD estaba por encima de 160/100 mmHg (confirmado con 2 visitas consecutivas a partir de W004, con al menos 14 días de diferencia).
• Aparición de un evento adverso (EA) que requirió la prescripción de un tratamiento incompatible con el protocolo.
• Aparición de un EA que, según el investigador, hace inseguro para el paciente continuar con el tratamiento del estudio. Esto incluye parámetros bioquímicos y hematológicos anormales clínicamente significativos, o anomalías en el ECG clínicamente significativas.
• El embarazo.
• Desviación importante del protocolo que impide el análisis del criterio de valoración principal o que, en opinión del investigador, hace que sea inseguro para el paciente continuar tomando la medicación del estudio y permanecer en el estudio.
• Motivo no médico (decisión personal del paciente de interrumpir el tratamiento).