Utvärdering av den kliniska effekten och säkerheten av Amlodipin 5 mg/bisoprololfumarat 5 mg/Perindopril Arginin 5 mg Kombination med fast dos i kapsel och gratis monoterapi i samma dos hos patienter med okontrollerad essentiell hypertoni.

Urvalskriterier:

• Män eller kvinnor oavsett etniskt ursprung ≥18 år som undertecknat formuläret för informerat samtycke.
• Patienter med okontrollerad hypertoni definierad av SBP ≥140 och < 160 mmHg och DBP ≥90 och < 100 mmHg som redan behandlats med antihypertensiv monoterapi vid maximal dos eller antingen med dubbelterapi vid minsta dos, annat än studiebehandling (amlodipin eller bisoprolol eller perindopril), i minst 4 veckor.
• Kvinnor som blir gravida och män (och/eller deras partner) måste gå med på att använda lämpliga preventivmedel. Detta gäller från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke fram till den senaste administreringen av studieläkemedlet.
• Villig att ge undertecknat och daterat informerat samtycke.

Icke urvalskriterier

• Osannolikt att samarbeta i studien, att följa studiebehandlingen eller med studiebesöken.
• Graviditet, amning.
• Aktuellt deltagande i annan randomiserad studie eller inom de föregående 3 månaderna.
• Deltagaren är redan inskriven i studien.
• Alkohol- eller drogmissbruk och/eller beroende.
• Kroppsmassaindex > 32 kg/m².
• Grapefruktjuice var förbjuden under studien (interaktion med amlodipin).

Angående hypertoni (HT)

• DBP ≥100 mmHg och/eller SBP ≥160 mmHg under behandling.
• Känd eller misstänkt symtomatisk ortostatisk hypotoni.
• HT känd för att vara resistent mot kalciumkanalblockerare eller angiotensinkonverterande enzym (ACE)-hämmare eller betablockerare.
• Sekundär HT.
• Komplicerad HT: känd hypertensiv retinopati i stadium III eller IV, makroalbuminuri (patienter med mikroalbuminuri kunde väljas).

Angående samtidiga sjukdomar

• Historik med njursjukdom: Känt nedsatt njurfunktion: Patienter som har ett kreatininclearance-värde som klassificerar dem som måttlig eller svår njursvikt (med nationell eller internationell klassificering av kronisk njursjukdom), oavsett vilken beräkningsmetod som används (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ) eller Cockcroft eller någon annan formel med beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR), eller bilateral njurartärstenos eller stenos till en ensam njure.
• Historik av cerebrovaskulär sjukdom: ischemisk stroke, cerebral blödning, övergående ischemisk attack.
• Hjärtsjukdomshistoria: chock (inklusive kardiogen), hjärtinfarkt (inom de senaste 6 månaderna före urvalet), hjärtsvikt klass II till IV NYHA (New York Heart Association), koronar revaskularisering (inom de senaste 6 månaderna), svår aorta eller mitralis klaffstenos eller hypertrofisk obstruktiv myokardiopati, instabil angina pectoris (inklusive Prinzmetals angina).
• Historik med nyligen (inom de senaste 6 månaderna före urval, enligt läkarens beslut) ventrikulära rytmrubbningar (förutom isolerade extrasystoler), förmaksflimmer eller förmaksfladder, andra eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) block eller andra hjärtrytmrubbningar som leder till viktiga slag -till-slag-variationer i BP (vänsterkammarhypertrofi godkändes vid urval och under studien).
• Känt förlängt QT-intervall.
• Patienter med vilande HR
• Historik av sick sinus syndrome.
• Historik av bradykardi kliniskt signifikant episod.
• Allvarliga former av perifer arteriell ocklusiv sjukdom eller svåra former av Raynauds syndrom.
• Svår bronkialastma eller svår kronisk obstruktiv lungsjukdom.
• Allvarliga störningar i mag-tarmkanalen med möjlig påverkan på läkemedelsabsorption eller elektrolyter.
• Känd komplicerad leversjukdom (till exempel: kronisk hepatit, cirros, hepatisk encefalopati...).
• Kronisk pankreatit.
• Endokrina sjukdomar: okontrollerad dystyreodi, Cushings syndrom, akromegali, hyperparatyreoidi.
• Diabetes mellitus typ I och typ II under behandling (patienter med diabetes typ II välkontrollerade vid urvalsbesöket av enbart livsstil och kostregler kunde väljas).
• Varje historia eller känd allvarlig sjukdom som sannolikt kommer att störa genomförandet av studien, allvarlig evolutiv infektion, evolutiv malign neoplasm.
• Historien om neutropeni.
• Anamnes med bindvävsrubbningar (systemisk lupus erythematosus, progressiv systemisk skleros eller andra bindvävsrubbningar).
• Anamnes med allvarlig psykisk eller psykiatrisk störning, svår depression eller historia av svår depression, t.ex. som kräver sjukhusvistelse eller har hög risk för självmordsförsök.
• Historik av angioneurotiskt ödem.

Angående samtidig medicinering

• β-blockerare även om de används av annat skäl än HT, för att undvika AE relaterat till det omedelbara bytet under urvalsbesöket.
• Antihypertensiva behandlingar med central verkningsmekanism för att undvika eventuell rebound-effekt vid ett helt omedelbart stopp vid randomiseringen.
• Antiarytmiska behandlingar för att undvika eventuella interaktioner med bisoprolol.
• Oförmåga att sluta med någon av medicinerna som anges i listan över förbjudna samtidiga läkemedel.
• Kaliumtillskott vid urval och inklusionsbesök.
• Läkemedel kontraindicerade med studiebehandlingarna enligt definitionen i sammanfattningarna av produktegenskaper för varje studieläkemedel

Angående kontraindikationer för behandling med amlodipin, bisoprolol eller perindopril

• Eventuell angioödem i anamnesen, ärftlig, idiopatisk eller associerad med tidigare behandling med ACE-hämmare.

• Allergi/överkänslighet/historia av intolerans eller några kontraindikationer relaterade till:

  • amlodipin eller andra dihydropyridin- och kalciuminhibitorer;
  • perindopril eller någon annan ACE-hämmare;
  • bisoprolol eller andra betablockerare;
  • något av hjälpämnena i studieläkemedlen.

Inklusionskriterier :

• Respekt för tidigare urvals- och icke-urvalskriterier.
• Bekräftad väsentlig okontrollerad HT under patientens aktuella behandling vid W000-besök, definierad som SBP ≥140 och < 160 mmHg och DBP ≥90 och < 100 mmHg, mätt med en validerad automatisk enhet i ryggläge efter minst 10 minuters vila. Det gjordes 3 BP-mätningar med 2-3 minuters intervall mellan varje mätning. Medelvärdet av de två sista värdena av de tre mätningarna togs.
• Normal eller utan någon kliniskt signifikant abnormitet 12-avlednings-EKG (vänsterkammarhypertrofi och post-MI-EKG-förändringar är tillåtna vid urval och under studien).
• Normal eller utan kliniskt signifikant avvikelse vid laboratorieundersökningar. Mikroalbuminuri godkändes.

Icke-inkluderingskriterier:

• Enligt icke-urvalskriterier.
• Förekomst av en händelse som kräver omedelbar avisering sedan urval.
• Laboratorieresultat inte tillgängliga vid inklusionsbesöket.
• Återkallande av informerat samtycke av patient.
• DBP ≥100 mmHg och/eller SBP ≥160 mmHg under behandling sedan urvalsbesöket.
• Positivt ortostatiskt test vid inkludering.
• Positivt β-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest (blodprov).
• Laboratorieresultat otillgängliga vid inklusionsbesöket eller kliniskt signifikanta avvikelser. Makroalbuminuri (>300 mg albumin/24h) godkändes inte. ASpartat (amino)transferas (ASAT) eller ALanin (amino)transferas (ALAT) ≥ 2 UNL (övre normalgräns) godkändes inte.

Om alla inklusions- och icke-inklusionskriterier var uppfyllda inkluderades patienten och randomiserades till en behandlingsgrupp.

Uteslutningskriterier (återkallelsekriterier):

• Patienter vars blodtryck fortfarande var okontrollerat vid två på varandra följande besök (SBP ≥ 140 mmHg eller DBP ≥ 90 mmHg) eller vars SBP/DBP var över 160/100 mmHg (bekräftat med 2 på varandra följande besök med start W004, med minst 14 dagars mellanrum).
• Början av en biverkning (AE) som krävde ordination av en behandling som inte är förenlig med protokollet.
• Debut av en AE som enligt utredaren gör det osäkert för patienten att fortsätta med studiebehandlingen. Detta inkluderar kliniskt signifikanta onormala biokemiska och hematologiska parametrar, eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser.
• Graviditet.
• Stora protokollavvikelser som förhindrar analysen av huvudeffektmåttet, eller som, enligt utredarens uppfattning, gör det osäkert för patienten att fortsätta att ta studiemedicinen och att stanna i studien.
• Icke-medicinsk orsak (patientens personliga beslut att avbryta behandlingen).