Surmonter la résistance primaire à l'immunothérapie dans le mélanome métastatique (MK3475-C01)

Critère d'intégration:

1. Les participants masculins/féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de mélanome métastatique avec mutation BRAF V600E/K seront inclus dans cette étude.

2. Participants masculins :

   Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 125 jours (5 demi-vies terminales pour le pembrolizumab) après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période. période.

3. Participants féminins : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

4. Les participants doivent avoir progressé sur le traitement avec un mAb anti-PD-1/L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

   1. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé. Remarque : les participants qui ont déjà reçu un anti-PD-1+ CTLA4 peuvent être inclus dans l'étude.
   2. La dernière ligne avant l'inclusion dans l'étude doit inclure une thérapie anti-PD-1 approuvée.
   3. A démontré une MP clinique après anti-PD-1/L1 La preuve initiale de la MP doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins 4 semaines après la date de la première MP documentée, en l'absence de progression clinique rapide.
   4. La progression de la maladie a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/L1.
   5. Cette détermination est faite par l'enquêteur. Une fois la PD confirmée, la date initiale de documentation de la PD sera considérée comme la date de progression de la maladie.
5. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
6. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
7. N'ont pas été précédemment traités avec des inhibiteurs de BRAF et/ou des inhibiteurs de MEK.
8. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la date de début du traitement.
9. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Valeurs de laboratoire adéquates pour la fonction organique :

Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1500/μL Plaquettes ≥100 000/μL Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculéeb (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤1,5 × LSN OU ≥30 mL/min pour les participants avec des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnel Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants avec des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) Coagulation : rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant aussi longtemps que le TP ou l'aPTT se situe dans la fourchette thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

Critère d'exclusion:

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début du traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

2. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 2 semaines précédant le début du traitement.

   Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.

   Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.

3. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
4. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

5. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

   Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

6. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

7. A des antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans.

   Remarque : Cette exigence de temps ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ

8. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
9. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
11. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
12. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
13. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
14. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC détecté [qualitatif]).
15. A des antécédents connus de bacille tuberculeux (TB) actif.
16. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
17. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
18. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
19. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
20. Fraction d'éjection de base < 50 % ou inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) de l'établissement.
21. Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR, y compris glaucome non contrôlé ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité.