Overvinne primær motstand mot immunterapi ved metastatisk melanom (MK3475-C01)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av metastatisk melanom med BRAF V600E/K-mutasjon vil bli registrert i denne studien.

2. Mannlige deltakere:

   En mannlig deltaker må godta å bruke en prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 125 dager (5 terminale halveringstider for pembrolizumab) etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i løpet av denne tiden. periode.

3. Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

4. Deltakerne må ha kommet videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

   1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb. Merk: Deltakere som tidligere har mottatt anti-PD-1+ CTLA4 kan inkluderes i studien.
   2. Den siste linjen før inkludering i studien må inneholde en godkjent anti-PD-1-behandling.
   3. Har vist klinisk PD etter anti-PD-1/L1. De første bevisene for PD skal bekreftes ved en andre vurdering minst 4 uker fra datoen for den første dokumenterte PD, i fravær av rask klinisk progresjon.
   4. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-1/L1 mAb.
   5. Denne avgjørelsen er tatt av etterforskeren. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjon bli ansett som datoen for sykdomsprogresjon.
5. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
6. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
7. Har ikke tidligere vært behandlet med BRAF-hemmere og/eller MEK-hemmere.
8. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG skal evalueres innen 7 dager før datoen for behandlingsstart.
9. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling.

Laboratorieverdier for tilstrekkelig organfunksjon:

Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL Blodplater ≥100 000/μL Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La Kreatinin ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR) kan også brukes i stedet for Cr1 kreatin eller Cr1 kreatin. × ULN ELLER ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN Total bilirubin ≤1,5 ​​×ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SG2PT) . × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser) Koagulasjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge som PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

2. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 2 uker før behandlingsstart.

   Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.

   Merk: Hvis deltakeren hadde en større operasjon, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.

3. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
4. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

5. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.

   Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

6. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

7. Har en historie med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år.

   Merk: Dette tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft eller andre in-situ kreftformer

8. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
9. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
10. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
11. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
12. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
13. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
14. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktiv hepatitt C-virusinfeksjon (definert som påvist HCV RNA [kvalitativ]).
15. Har en kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
16. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
17. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
18. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
19. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
20. Baseline ejeksjonsfraksjon <50 %, eller under institusjonell nedre normalgrense (LLN).
21. En historie med retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO inkludert ukontrollert glaukom eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom.