Překonání primární rezistence k imunoterapii u metastatického melanomu (MK3475-C01)

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou metastatického melanomu s mutací BRAF V600E/K.

2. Mužští účastníci:

   Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 125 dnů (5 terminálních poločasů pro pembrolizumab) po poslední dávce studijní léčby a během této doby se zdržet darování spermatu. doba.

3. Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.

4. Účastníci musí pokročit v léčbě anti-PD-1/L1 mAb podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb. Poznámka: Do studie mohou být zahrnuti účastníci, kteří dříve dostávali anti-PD-1+ CTLA4.
   2. Poslední řádek před zařazením do studie musí obsahovat schválenou anti-PD-1 terapii.
   3. Prokázal klinickou PD po anti-PD-1/L1 Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první dokumentované PD, při absenci rychlé klinické progrese.
   4. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.
   5. Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.
5. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
6. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
7. Nebyli dříve léčeni inhibitory BRAF a/nebo inhibitory MEK.
8. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem zahájení léčby.
9. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL Trombocyty ≥100 000/μL Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La Kreatinin NEBO Měřeno nebo vypočtenob clearance kreatininu (GFR lze také použít místo Cr1Cla) kreatininu. × ULN NEBO ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami) Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu po dobu PT nebo aPTT je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zahájením léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

2. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 2 týdnů před zahájením léčby.

   Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.

   Poznámka: Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

3. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
4. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

5. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.

   Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

6. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

7. Má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let.

   Poznámka: Tento časový požadavek se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in-situ karcinomu

8. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
9. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
11. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
12. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
13. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
14. Má známou anamnézu hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známé aktivní infekce virem hepatitidy C (definované jako detekovaná HCV RNA [kvalitativní]).
15. Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy (TB).
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
19. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
20. Základní ejekční frakce <50 % nebo pod ústavní dolní hranicí normálu (LLN).
21. Anamnéza okluze retinální vény (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO včetně nekontrolovaného glaukomu nebo anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulability.