Superando a resistência primária à imunoterapia no melanoma metastático (MK3475-C01)

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma metastático com mutação BRAF V600E/K serão incluídos neste estudo.

2. Participantes masculinos:

   Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 125 dias (5 meias-vidas terminais para pembrolizumabe) após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

3. Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

4. Os participantes devem ter progredido no tratamento com um mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado. Observação: os participantes que receberam CTLA4 anti-PD-1+ anteriores podem ser incluídos no estudo.
   2. A última linha antes da inclusão no estudo deve incluir uma terapia anti-PD-1 aprovada.
   3. Demonstrou DP clínica após anti-PD-1/L1 A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida.
   4. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.
   5. Esta determinação é feita pelo investigador. Uma vez confirmada a DP, a data inicial da documentação da DP será considerada a data de progressão da doença.
5. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
6. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
7. Não foram tratados anteriormente com inibidores de BRAF e/ou inibidores de MEK.
8. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de início do tratamento.
9. Ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

Valores adequados de laboratório de função de órgão:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL Plaquetas ≥100 000/μL Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La Creatinina OU Medida ou cálculob depuração da creatinina (GFR também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl) ≤1,5 × LSN OU ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas) Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT está dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do início do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

2. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, 2 semanas antes do início do tratamento.

   Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.

   Observação: Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

3. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
4. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

5. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

   Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

6. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

7. Tem uma história de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos.

   Nota: Este requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ

8. Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
9. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
11. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
14. Tem um histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado).
15. Tem um histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo.
16. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
18. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
19. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
20. Fração de ejeção basal <50%, ou abaixo do limite inferior normal institucional (LLN).
21. Uma história de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO, incluindo glaucoma não controlado ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade.