Overvindelse af primær modstand mod immunterapi ved metastatisk melanom (MK3475-C01)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, som er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af metastatisk melanom med BRAF V600E/K-mutation, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

2. Mandlige deltagere:

   En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 125 dage (5 terminale halveringstider for pembrolizumab) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode. periode.

3. Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

4. Deltagerne skal være gået videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb. Bemærk: deltagere, der tidligere har modtaget anti-PD-1+ CTLA4, kan inkluderes i undersøgelsen.
   2. Den sidste linje før inklusion i undersøgelsen skal omfatte en godkendt anti-PD-1-behandling.
   3. Har påvist klinisk PD efter anti-PD-1/L1 Den indledende evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering mindst 4 uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression.
   4. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.
   5. Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.
5. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
6. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
7. Har ikke tidligere været behandlet med BRAF-hæmmere og/eller MEK-hæmmere.
8. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 7 dage før datoen for behandlingsstart.
9. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner:

Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL Blodplader ≥100 000/μL Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La Kreatinin ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR) kan også bruges i stedet for Cr1 kreatin eller Cr1 kreatin. × ULN ELLER ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN Total bilirubin ≤1,5 ​​×ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SG2PT) . × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser) Koagulation: International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling så længe som PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før behandlingsstart. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

2. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 2 uger før behandlingsstart.

   Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.

   Bemærk: Hvis deltageren havde fået foretaget en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.

3. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
4. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

5. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.

   Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

6. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

7. Har en historie med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år.

   Bemærk: Dette tidskrav gælder ikke for deltagere, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in-situ kræftformer

8. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
9. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
10. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
11. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
12. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
13. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
14. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virusinfektion (defineret som påvist HCV RNA [kvalitativ]).
15. Har en kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose (TB).
16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
19. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
20. Baseline ejektionsfraktion <50 % eller under den institutionelle nedre normalgrænse (LLN).
21. En historie med retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO inklusive ukontrolleret glaukom eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer.