克服转移性黑色素瘤对免疫疗法的原发性耐药 (MK3475-C01)

纳入标准：

1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学证实诊断为具有 BRAF V600E/K 突变的转移性黑色素瘤的男性/女性参与者将被纳入本研究。

2. 男性参与者：

   男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 125 天（pembrolizumab 的 5 个终末半衰期）使用本协议附录 3 中详述的避孕措施，并且在此期间不得捐献精子时期。

3. 女性参会者：未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一的女性参会者有资格参会：

   1. 不是附录 3 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
   2. 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循附录 3 中的避孕指南的 WOCBP。

4. 参与者必须在使用抗 PD-1/L1 mAb 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时取得进展。 PD-1治疗进展的定义是满足以下所有标准：

   1. 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/L1 单克隆抗体。 注意：先前接受过抗 PD-1+ CTLA4 治疗的参与者可能被纳入研究。
   2. 纳入研究之前的最后一行必须包括批准的抗 PD-1 疗法。
   3. 在抗 PD-1/L1 后已证明临床 PD 在没有快速临床进展的情况下，PD 的初步证据将通过从第一次记录的 PD 之日起不少于 4 周的第二次评估来确认。
   4. 在最后一剂抗 PD-1/L1 mAb 给药后的 12 周内，已记录到疾病进展。
   5. 该决定由研究者做出。 一旦确认 PD，PD 文档的初始日期将被视为疾病进展的日期。
5. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。
6. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
7. 之前未接受过 BRAF 抑制剂和/或 MEK 抑制剂治疗。
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在治疗开始日期前 7 天内进行。
9. 具有如下定义的足够器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集。

足够的器官功能实验室值：

中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/μL 血小板 ≥100 000/μL 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/La 肌酐 OR 测量或计算的 b 肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl） ≤1.5 × ULN 或 ≥30 mL/min 对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 的参与者× ULN（肝转移参与者≤5 × ULN） 凝血：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受与 PT 或 aPTT 一样长的抗凝治疗在预期使用的抗凝血剂的治疗范围内。

排除标准：

1. 在治疗开始前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

2. 在治疗开始前 2 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。

   注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。

   注意：如果参与者进行了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

3. 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗≤2 周）允许进行 1 周的清除。
4. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

5. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。

   注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参与，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周即可。

6. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。

7. 有第二种恶性肿瘤的病史，除非已经完成潜在的治愈性治疗且 2 年内没有恶性肿瘤的证据。

   注意：此时间要求不适用于成功根治性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌的参与者

8. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天。
9. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
10. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
11. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
12. 有需要全身治疗的活动性感染。
13. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
14. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒感染（定义为检测到 HCV RNA [定性]）。
15. 具有已知的活动性结核杆菌 (TB) 病史。
16. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，在治疗研究者看来。
17. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
18. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
19. 进行过同种异体组织/实体器官移植。
20. 基线射血分数 <50%，或低于机构正常下限 (LLN)。
21. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 病史或 RVO 的当前危险因素，包括不受控制的青光眼或高粘滞性或高凝血综合征病史。