Het overwinnen van primaire weerstand tegen immunotherapie bij gemetastaseerd melanoom (MK3475-C01)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd melanoom met BRAF V600E/K-mutatie zullen in dit onderzoek worden opgenomen.

2. Mannelijke deelnemers:

   Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 125 dagen (5 terminale halfwaardetijden voor pembrolizumab) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren. periode.

3. Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

4. Deelnemers moeten progressie hebben gemaakt tijdens de behandeling met een anti-PD-1/L1-mAb, toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

   1. Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen. Opmerking: deelnemers die eerder anti-PD-1+ CTLA4 hebben gekregen, kunnen in de studie worden opgenomen.
   2. De laatste regel voorafgaand aan opname in het onderzoek moet een goedgekeurde anti-PD-1-therapie bevatten.
   3. Heeft klinische PD aangetoond na anti-PD-1/L1 Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling niet minder dan 4 weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie.
   4. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.
   5. Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra PD is bevestigd, wordt de begindatum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.
5. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
6. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
7. Niet eerder zijn behandeld met BRAF-remmers en/of MEK-remmers.
8. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de startdatum van de behandeling.
9. Voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd. Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

Adequate orgaanfunctie laboratoriumwaarden:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL Bloedplaatjes ≥100 000/μL Hemoglobine ≥9,0 g/dL of ≥5,6 mmol/La Creatinine OF Gemeten of berekendb creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 × ULN OF ≥30 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF directe bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN AST (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen) Coagulatie: International Normalised Ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt.

Uitsluitingscriteria:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling een positieve urine-zwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

2. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling.

   Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of basislijn. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.

   Opmerking: als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.

3. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
4. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

5. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.

   Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

6. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

7. Heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit.

   Opmerking: deze tijdsvereiste is niet van toepassing op deelnemers die een succesvolle definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers

8. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
9. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
11. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
12. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als gedetecteerd HCV-RNA [kwalitatief]).
15. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculosis (tbc).
16. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
18. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
19. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
20. Baseline ejectiefractie <50%, of onder de institutionele ondergrens van normaal (LLN).
21. Een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO waaronder ongecontroleerd glaucoom of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen.