Primaarisen immunoterapiaresistenssin voittaminen metastasoituneessa melanoomassa (MK3475-C01)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tähän tutkimukseen osallistuvat mies-/naispuoliset osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita sinä päivänä, jona allekirjoitettiin tietoinen suostumus histologisesti vahvistetun metastaattisen melanooman diagnoosin kanssa, jossa on BRAF V600E/K -mutaatio.

2. Miespuoliset osallistujat:

   Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tämän protokollan liitteessä 3 kuvattua ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 125 päivää (5 pembrolitsumabin terminaalista puoliintumisaikaa) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tämän aikana. ajanjaksoa.

3. Naispuoliset osallistujat: Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 3 on määritelty TAI
   2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 3 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

4. Osallistujien on täytynyt olla edistynyt anti-PD-1/L1-mAb-hoidossa joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä. Huomautus: osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1+ CTLA4:ää, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
   2. Viimeisellä rivillä ennen tutkimukseen sisällyttämistä on oltava hyväksytty anti-PD-1-hoito.
   3. On osoittanut kliinistä PD:tä anti-PD-1/L1:n jälkeen Alkuperäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, jos kliininen eteneminen ei ole nopeaa.
   4. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta.
   5. Tämän päätöksen tekee tutkija. Kun PD on vahvistettu, PD-dokumentaation alkuperäinen päivämäärä katsotaan taudin etenemispäivämääräksi.
5. Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
6. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
7. Ei ole aiemmin hoidettu BRAF-estäjillä ja/tai MEK-estäjillä.
8. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen hoidon aloituspäivää.
9. Heillä on riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla. Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot:

Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL Verihiutaleet ≥100 000/μL Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La Kreatiniini TAI Mitattu tai laskettub kreatiniinipuhdistuma ≥1500/μl (CFR:n sijaan voidaan käyttää myös kreatiniinia 5. × ULN TAI ≥30 ml/min osallistujille, joiden kreatiniiniarvot >1,5 × laitoksen ULN Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× ULN TAI suora bilirubiini ≤ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitasot >1,5 × ULN AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤5. × ULN (≤5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaasseja) Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella.

Poissulkemiskriteerit:

1. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

2. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.

   Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.

   Huomautus: Jos osallistujalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.

3. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
4. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

5. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

   Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

6. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

7. Hänellä on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen.

   Huomautus: Tämä aikavaatimus ei koske osallistujia, joille on tehty ihon tyvisolukarsinooman, ihon okasolusyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien lopullinen resektio

8. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
9. On vakava yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
10. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
11. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
12. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
13. Hänellä on tiedossa ollut HIV-infektio ( Human Immunodeficiency Virus ).
14. Hänellä on tiedossa B-hepatiitti (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (määritelty havaituksi HCV-RNA:ksi [laadullinen]).
15. Hänellä on tunnettu aktiivinen Bacillus Tuberculosis (TB) -historia.
16. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
17. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
18. Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
19. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
20. Lähtötilanteen ejektiofraktio < 50 % tai alle laitoksen normaalin alarajan (LLN).
21. Aiempi verkkokalvon laskimotukos (RVO) tai RVO:n nykyiset riskitekijät, mukaan lukien hallitsematon glaukooma tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiooireyhtymä.