Superare la resistenza primaria all'immunoterapia nel melanoma metastatico (MK3475-C01)

Criterio di inclusione:

1. Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di melanoma metastatico con mutazione BRAF V600E/K.

2. Partecipanti maschi:

   Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 125 giorni (5 emivite terminali per pembrolizumab) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo.

3. Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

4. I partecipanti devono essere progrediti nel trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato. Nota: i partecipanti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1+ CTLA4 possono essere inclusi nello studio.
   2. L'ultima riga prima dell'inclusione nello studio deve includere una terapia anti-PD-1 approvata.
   3. Ha dimostrato PD clinica dopo anti-PD-1/L1 L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica.
   4. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.
   5. Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione della PD sarà considerata la data della progressione della malattia.
5. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
6. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
7. Non sono stati trattati in precedenza con inibitori di BRAF e/o inibitori di MEK.
8. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di inizio del trattamento.
9. Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Valori di laboratorio della funzione organica adeguata:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL Piastrine ≥100 000/μL Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La Creatinina OPPURE misurata o calcolatab clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o della CrCl) ≤1,5 × ULN O ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante finché PT o aPTT rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

Criteri di esclusione:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

2. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.

   Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

   Nota: se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

3. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
4. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

5. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.

   Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

6. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

7. Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.

   Nota: questo requisito di tempo non si applica ai partecipanti che hanno subito con successo la resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ

8. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
9. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
10. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
11. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
12. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
13. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
14. Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA rilevato [qualitativo]).
15. Ha una storia nota di Bacillus Tuberculosis (TBC) attivo.
16. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
17. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
18. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
19. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
20. Frazione di eiezione al basale <50% o inferiore al limite inferiore istituzionale del normale (LLN).
21. Una storia di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO incluso glaucoma non controllato o una storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità.