Преодоление первичной резистентности к иммунотерапии при метастатической меланоме (MK3475-C01)

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E/K.

2. Участники мужского пола:

   Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 125 дней (5 терминальных периодов полувыведения пембролизумаба) после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода. период.

3. Участницы женского пола: Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

4. Участники должны были пройти курс лечения mAb против PD-1/L1, вводимого либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

   1. Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1. Примечание: в исследование могут быть включены участники, ранее получавшие анти-PD-1+ CTLA4.
   2. Последняя строка перед включением в исследование должна включать одобренную терапию против PD-1.
   3. Продемонстрирована клиническая болезнь Паркинсона после анти-PD-1/L1. Первоначальные признаки болезни Паркинсона должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через 4 недели с даты первой задокументированной болезни Паркинсона при отсутствии быстрого клинического прогрессирования.
   4. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/L1.
   5. Это определение выносит следователь. После подтверждения БП начальная дата документирования БП будет считаться датой прогрессирования заболевания.
5. Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование.
6. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
7. Ранее не лечились ингибиторами BRAF и/или ингибиторами MEK.
8. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до даты начала лечения.
9. Иметь адекватную функцию органа, как определено ниже. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Лабораторные показатели адекватной функции органов:

Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100 000/мкл Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/La Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 × ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН в учреждениях Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень) Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию до тех пор, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до начала лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

2. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 2 недель до начала лечения.

   Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.

   Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

3. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
4. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

5. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

   Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

6. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

7. Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если не было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.

   Примечание. Это требование времени не распространяется на участников, которые перенесли успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.

8. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
9. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
11. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
13. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известной активной инфекции вируса гепатита С (определяется как обнаруженная РНК ВГС [качественный]).
15. Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ).
16. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
17. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
18. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
19. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
20. Исходная фракция выброса <50% или ниже установленного нижнего предела нормы (LLN).
21. Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе или текущие факторы риска ОВС, включая неконтролируемую глаукому или наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции.