Att övervinna primär resistens mot immunterapi vid metastaserande melanom (MK3475-C01)

Inklusionskriterier:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av metastaserande melanom med BRAF V600E/K-mutation kommer att inkluderas i denna studie.

2. Manliga deltagare:

   En manlig deltagare måste gå med på att använda ett preventivmedel som beskrivs i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 125 dagar (5 terminala halveringstider för pembrolizumab) efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna tid. period.

3. Kvinnliga deltagare: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

4. Deltagarna måste ha kommit vidare i behandlingen med en anti-PD-1/L1 mAb administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

   1. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb. Obs: deltagare som tidigare har fått anti-PD-1+ CTLA4 kan inkluderas i studien.
   2. Den sista raden innan inkludering i studien måste innehålla en godkänd anti-PD-1-terapi.
   3. Har visat klinisk PD efter anti-PD-1/L1 De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i avsaknad av snabb klinisk progression.
   4. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.
   5. Detta beslut fattas av utredaren. När PD har bekräftats kommer det första datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.
5. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
6. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
7. Har inte tidigare behandlats med BRAF-hämmare och/eller MEK-hämmare.
8. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före datumet för behandlingsstart.
9. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan. Prover måste tas inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

Laboratorievärden för adekvat organfunktion:

Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL Trombocyter ≥100 000/μL Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad b kreatininclearance (GFR) kan också användas i stället för Cr1 kreatin ≥5. × ULN ELLER ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN Totalt bilirubin ≤1,5 ​​×ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN AST (SGOT) och ALT (SG2PT) . × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser) Koagulation: International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia.

Exklusions kriterier:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före behandlingsstart. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

2. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 2 veckor före behandlingsstart.

   Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.

   Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.

3. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
4. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

5. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.

   Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie får delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

6. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

7. Har en anamnes på en andra malignitet, såvida inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 2 år.

   Obs: Detta tidskrav gäller inte för deltagare som genomgick framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer eller andra in-situ cancerformer

8. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
9. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
10. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
11. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
12. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
13. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
14. Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller känd aktiv hepatit C-virusinfektion (definierad som upptäckt HCV RNA [kvalitativ]).
15. Har en känd historia av aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
16. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
17. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
18. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
19. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
20. Baslinjeejektionsfraktion <50 %, eller under den institutionella nedre normalgränsen (LLN).
21. En historia av retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO inklusive okontrollerat glaukom eller en historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom.