Pokonywanie pierwotnej oporności na immunoterapię w czerniaku z przerzutami (MK3475-C01)

Kryteria przyjęcia:

1. Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600E/K.

2. Uczestnicy płci męskiej:

   Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 125 dni (5 okresów półtrwania w fazie eliminacji pembrolizumabu) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie okres.

3. Uczestniczki: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

4. Uczestnicy musieli osiągnąć postęp w leczeniu mAb anty-PD-1/L1 podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1. Uwaga: uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej anty-PD-1+ CTLA4, mogą zostać włączeni do badania.
   2. Ostatnia linia przed włączeniem do badania musi obejmować zatwierdzoną terapię anty-PD-1.
   3. Wykazano kliniczną PD po anty-PD-1/L1 Wstępne objawy PD należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, przy braku szybkiego postępu klinicznego.
   4. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.
   5. Decyzję tę podejmuje badacz. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie uważana za datę progresji choroby.
5. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
6. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
7. Nie były wcześniej leczone inhibitorami BRAF i/lub inhibitorami MEK.
8. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą rozpoczęcia leczenia.
9. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/μl Płytki krwi ≥100 000/μl Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/La Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczonyb klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 × GGN LUB ≥30 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny >1,5 × GGN bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby) Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe tak długo, jak PT lub aPTT mieści się w terapeutycznym zakresie zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

2. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

   Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.

   Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

3. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
4. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

5. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

   Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

6. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

7. Ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie i nie ma dowodów na złośliwość przez 2 lata.

   Uwaga: ten wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ

8. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
9. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
10. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
11. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
13. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
14. Ma historię zapalenia wątroby typu B (zdefiniowaną jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowaną jako wykryty RNA HCV [jakościowo]).
15. Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB).
16. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
17. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
18. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
19. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
20. Wyjściowa frakcja wyrzutowa <50% lub poniżej instytucjonalnej dolnej granicy normy (DGN).
21. Historia okluzji żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO, w tym niekontrolowana jaskra lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie.