Superación de la resistencia primaria a la inmunoterapia en el melanoma metastásico (MK3475-C01)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma metastásico con mutación BRAF V600E/K se inscribirán en este estudio.

2. Participantes masculinos:

   Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 125 días (5 semividas terminales para pembrolizumab) después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período. período.

3. Mujeres participantes: una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

4. Los participantes deben haber progresado en el tratamiento con un mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado. Nota: los participantes que hayan recibido previamente anti-PD-1+ CTLA4 pueden incluirse en el estudio.
   2. La última línea antes de la inclusión en el estudio debe incluir una terapia anti-PD-1 aprobada.
   3. Ha demostrado EP clínica después de anti-PD-1/L1 La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de progresión clínica rápida.
   4. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.
   5. Esta determinación la hace el investigador. Una vez confirmada la DP, la fecha inicial de documentación de la DP se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.
5. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
6. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
7. No haber sido tratado previamente con inhibidores de BRAF y/o inhibidores de MEK.
8. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de inicio del tratamiento.
9. Tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Valores de Laboratorio de Función de Órganos Adecuados:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL Plaquetas ≥100 000/μL Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculadob (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 × ULN O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional Bilirrubina total ≤1,5 ​​×LSN O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas) Coagulación: Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

Criterio de exclusión:

1. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

2. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento.

   Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.

   Nota: Si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

3. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
4. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

5. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

   Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

6. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

7. Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.

   Nota: este requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ

8. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
11. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
12. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
14. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC detectado [cualitativo]).
15. Tiene antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa.
16. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
17. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
18. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
19. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
20. Fracción de eyección basal <50%, o por debajo del límite inferior normal institucional (LLN).
21. Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR, incluido el glaucoma no controlado o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad.