Überwindung der primären Resistenz gegen die Immuntherapie beim metastasierten Melanom (MK3475-C01)

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten Melanoms mit BRAF-V600E/K-Mutation haben.

2. Männliche Teilnehmer:

   Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 125 Tage (5 terminale Halbwertszeiten für Pembrolizumab) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und während dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten Zeitraum.

3. Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

4. Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem Anti-PD-1/L1-mAb gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten. Hinweis: Teilnehmer, die zuvor Anti-PD-1+ CTLA4 erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden.
   2. Die letzte Linie vor dem Einschluss in die Studie muss eine zugelassene Anti-PD-1-Therapie enthalten.
   3. Hat eine klinische PD nach Anti-PD-1/L1 gezeigt Der erste Hinweis auf PD muss durch eine zweite Bewertung nicht weniger als 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt.
   4. Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert.
   5. Diese Feststellung trifft der Ermittler. Sobald die PD bestätigt ist, gilt das Datum der Erstdokumentation der PD als Datum der Krankheitsprogression.
5. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
6. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
7. Wurden zuvor nicht mit BRAF-Inhibitoren und/oder MEK-Inhibitoren behandelt.
8. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum des Behandlungsbeginns durchgeführt werden.
9. Haben Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Angemessene Organfunktion Laborwerte:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl Thrombozyten ≥ 100 000/μl Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete b Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER ≥30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln >1,5 × institutioneller ULN Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​×ULN ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln >1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie so lange wie PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt.

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

2. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

   Hinweis: Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

3. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
4. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

5. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.

   Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

6. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

7. Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen.

   Hinweis: Diese Zeitanforderung gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Zervixkarzinoms oder eines anderen In-situ-Krebses unterzogen haben

8. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
9. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
11. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
12. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
13. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder eine bekannte aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als nachgewiesene HCV-RNA [qualitativ]).
15. Hat eine bekannte Geschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB).
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
17. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
19. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
20. Baseline-Ejektionsfraktion < 50 % oder unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN).
21. Eine Vorgeschichte von retinalen Venenverschlüssen (RVO) oder aktuellen Risikofaktoren für RVO, einschließlich unkontrolliertem Glaukom oder einer Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen.