Az immunterápiával szembeni elsődleges rezisztencia leküzdése metasztatikus melanomában (MK3475-C01)

Bevételi kritériumok:

1. A BRAF V600E/K mutációval rendelkező, metasztatikus melanoma szövettanilag igazolt diagnózisával rendelkező, a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 éves férfi/női résztvevőket bevonnak ebbe a vizsgálatba.

2. Férfi résztvevők:

   A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy a jelen protokoll 3. függelékében részletezett fogamzásgátlást alkalmaz a kezelési időszak alatt és legalább 125 napig (a pembrolizumab esetében 5 terminális felezési idő) a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ezalatt. időszak.

3. Női résztvevők: Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 3. függelékben meghatározottak szerint VAGY
   2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátló útmutatást követi a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.

4. A résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD-1/L1 mAb-vel végzett kezelésben, amelyet monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy más terápiákkal kombinálva alkalmaznak. A PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg:

   1. Legalább 2 adag jóváhagyott anti-PD-1/L1 mAb-t kapott. Megjegyzés: olyan résztvevők is részt vehetnek a vizsgálatban, akik korábban kaptak anti-PD-1+ CTLA4-et.
   2. A vizsgálatba való bevonást megelőző utolsó sornak tartalmaznia kell egy jóváhagyott anti-PD-1 terápiát.
   3. Klinikai PD-t igazolt az anti-PD-1/L1 után A PD kezdeti bizonyítékait az első dokumentált PD időpontjától számított legalább 4 héttel egy második értékeléssel kell megerősíteni, gyors klinikai progresszió hiányában.
   4. Progresszív betegséget dokumentáltak az anti-PD-1/L1 mAb utolsó dózisától számított 12 héten belül.
   5. Ezt a döntést a nyomozó hozza meg. A PD megerősítését követően a PD dokumentációjának kezdeti dátuma a betegség progressziójának dátuma.
5. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
6. Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
7. Korábban nem kezelték BRAF-gátlókkal és/vagy MEK-gátlókkal.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül el kell végezni.
9. Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie. A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell begyűjteni.

Megfelelő szervfunkció laboratóriumi értékek:

Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/μL Thrombocyta ≥100 000/μL Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/La Kreatinin VAGY Mért vagy számítottb kreatinin-clearance ≥1500/μL vérlemezkék (CFR helyett kreatinin vagy 5 is lehet. × ULN VAGY ≥30 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint >1,5 × intézményi ULN Teljes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN VAGY direkt bilirubin ≤ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubinszint >1,5 × ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2 × ULN (≤5 × ULN májmetasztázisos résztvevők esetén) Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományába esik.

Kizárási kritériumok:

1. Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a kezelés megkezdése előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

2. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.

   Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatra vagy az alapvonalra. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.

   Megjegyzés: Ha a résztvevőn jelentős műtétet hajtottak végre, akkor a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

3. A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
4. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

5. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.

   Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.

6. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.

7. Második rosszindulatú daganata is szerepel a kórelőzményében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést 2 éven keresztül végezték rosszindulatú daganatra utaló jel nélkül.

   Megjegyzés: Ez az időkövetelmény nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akiknél a bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, felületes húgyhólyagrák, in situ méhnyakrák vagy más in situ rákos megbetegedések sikeres definitív reszekción estek át.

8. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatnak progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
9. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
10. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
11. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
12. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
13. Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt.
14. Ismert Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírusfertőzés (definíció szerint kimutatott HCV RNS [minőségi]).
15. Ismert aktív Bacillus Tuberculosis (TB) története.
16. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
17. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
18. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
19. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
20. Kiindulási ejekciós frakció <50%, vagy a normál intézményi alsó határa (LLN) alatt van.
21. Az anamnézisben szereplő retina véna elzáródása (RVO) vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői, beleértve a kontrollálatlan glaukómát, vagy az anamnézisben szereplő hiperviszkozitás vagy hiperkoagulálhatósági szindrómák.