Étude de dosage, de pharmacocinétique, d'innocuité et d'efficacité de l'osanetant chez des patientes atteintes d'un SMV modéré/sévère associé à la ménopause

Expérimental: ACER-801 50 mg BID

ACER-801 (osanétant) 50 mg BID (1 x 50 mg et 3 x placebo, deux fois par jour)

Médicament: ACER-801 50 mg BID

50 mg BID (deux fois par jour)

Autres noms:

• osanétant

Expérimental: ACER-801 100 mg BID

ACER-801 (osanétant) 100 mg BID (2 x 50 mg et 2 x placebo, deux fois par jour)

Médicament: ACER-801 100 mg BID

100 mg BID (deux fois par jour)

Autres noms:

• osanétant

Comparateur placebo: Placebo

Placebo (4 x Placebo d'ACER-801 deux fois par jour)

Médicament: Placebo

Placebo

Autres noms:

• Placebo de l'ACER-801

Expérimental: ACER-801 200 mg deux fois par jour

ACER-801 (osanetant) 200 mg deux fois par jour (4 x 50 mg et 0 x placebo, deux fois par jour)

Médicament: ACER-801 200 mg BID

200 mg BID (deux fois par jour)

Autres noms:

• osanétant

Concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'ACER-801

concentration maximale d'ACER-801 mesurée au jour 1

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données Cmax (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'ACER-801

concentration maximale d'ACER-801 mesurée au jour 14

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données Cmax (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Concentration plasmatique maximale (Cmax) du métabolite ACER-801

concentration maximale du métabolite ACER-801 mesurée au jour 1

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données Cmax (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Concentration plasmatique maximale (Cmax) du métabolite ACER-801

concentration maximale du métabolite ACER-801 mesurée au jour 14

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données Cmax (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax) d'ACER-801

temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale d'ACER-801 mesurée au jour 1

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données Tmax (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax) d'ACER-801

temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale d'ACER-801 au jour 14

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données Tmax (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) du métabolite ACER-801

temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale du métabolite ACER-801 au jour 1

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données Tmax (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) du métabolite ACER-801

Temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale du métabolite ACER-801 au jour 14

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données Tmax (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Aire sous la courbe de concentration depuis le dosage jusqu'au moment de la dernière concentration mesurée (AUCdernière) d'ACER-801

Aire sous la courbe de temps de concentration (AUC) depuis le moment de l'administration (0 heure) jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable (positive) (Tlast) d'ACER-801, calculée par une combinaison de méthodes trapézoïdales linéaires et logarithmiques (linéaire /méthode de déconnexion)

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données AUCdernière (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Aire sous la courbe de concentration depuis le dosage jusqu'au moment de la dernière concentration mesurée (AUCdernière) d'ACER-801

Aire sous la courbe de temps de concentration (AUC) depuis le moment de l'administration (0 heure) jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable (positive) (Tlast) d'ACER-801, calculée par une combinaison de méthodes trapézoïdales linéaires et logarithmiques (linéaire /méthode de déconnexion)

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données AUCdernière (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Aire sous la courbe de concentration depuis l'administration jusqu'au moment de la dernière concentration mesurée (AUCdernière) du métabolite ACER-801

Aire sous la courbe de concentration-temps (ASC) depuis le moment de l'administration (0 heure) jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable (positive) (Tlast) du métabolite ACER-801, calculée par une combinaison de méthodes trapézoïdales linéaires et logarithmiques (linéaire méthode de connexion/déconnexion)

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données AUCdernière (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Aire sous la courbe de concentration depuis l'administration jusqu'au moment de la dernière concentration mesurée (AUCdernière) du métabolite ACER-801

Aire sous la courbe de concentration-temps (ASC) depuis le moment de l'administration (0 heure) jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable (positive) (Tlast) du métabolite ACER-801, calculée par une combinaison de méthodes trapézoïdales linéaires et logarithmiques (linéaire méthode de connexion/déconnexion)

Les prélèvements sanguins comprenaient la prédose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 heures (avant la dose du soir) et 15 heures après la dose du matin. Seules les données AUCdernière (moyenne, SD) sont disponibles en raison d'analyses de données abrégées.

Demi-vie (T1/2) de l'ACER-801

Demi-vie d'élimination terminale de l'ACER-801

Demi-vie (T1/2) de l'ACER-801

Demi-vie d'élimination terminale de l'ACER-801

Demi-vie (T1/2) du métabolite ACER-801

Demi-vie d'élimination terminale du métabolite ACER-801

Demi-vie (T1/2) du métabolite ACER-801

Demi-vie d'élimination terminale du métabolite ACER-801

Nombre et pourcentage d'événements indésirables ≥ 5 %

Un événement indésirable (EI) est défini comme tout événement médical indésirable associé à l'utilisation du produit expérimental chez l'homme, qu'il soit ou non considéré comme lié au produit expérimental. Un EI peut être tout signe défavorable et involontaire (par exemple, un résultat de laboratoire anormal), un symptôme ou une maladie temporairement associé à toute utilisation du produit expérimental, sans aucun jugement sur la causalité et indépendamment de la voie d'administration, de la formulation ou de la dose, y compris une surdose.

Nombre et pourcentage d'événements indésirables graves (EIG)

Un EI est considéré comme « grave » si, de l'avis de l'investigateur ou d'Acer, il entraîne l'un des résultats suivants : La mort, met immédiatement la vie en danger ; Nécessite une hospitalisation ou une prolongation d’une hospitalisation existante ; Entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante ; Entraîne une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale ; Il s'agit d'un événement médical important qui peut mettre en danger le sujet ou nécessiter une intervention médicale pour éviter l'un des résultats énumérés ci-dessus.

Nombre et pourcentage de sujets ayant abandonné l'étude

Arrêt ou retrait de l'étude.

Nombre de patients présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la valeur initiale des anomalies détectées lors de l'examen physique

Un médecin ou un délégué dûment qualifié a effectué un examen physique complet au départ et au jour 14. L'investigateur décide si les résultats sont considérés comme anormaux au départ et au jour 14 et si le changement est cliniquement significatif. Seuls les changements cliniquement significatifs seront signalés.

Taux d'accumulation pour la Cmax (ARcmax) de l'ACER-801

Cmax (concentration maximale) Rapport d'accumulation calculé comme Cmax,Jour14/Cmax,Jour1 et AUCt,Jour14/AUCt,Jour1, où l'intervalle d'administration t est de 12 heures.

Taux d'accumulation de l'ASC (ARauc) de l'ACER-801

AUC (aire sous la courbe) Rapport d'accumulation calculé comme Cmax, Jour 14/Cmax, Jour 1 et AUCt, Jour 14/ AUCt, Jour 1, où l'intervalle de dosage t est de 12 heures.

Rapport d'accumulation pour la Cmax (ARcmax) du métabolite ACER-801

Cmax (concentration maximale) Rapport d'accumulation calculé comme Cmax,Jour14/Cmax,Jour1 et AUCt,Jour14/AUCt,Jour1, où l'intervalle d'administration t est de 12 heures.

Rapport d'accumulation pour l'ASC (ARauc) du métabolite ACER-801

AUC (aire sous la courbe) Rapport d'accumulation calculé comme Cmax, Jour 14/Cmax, Jour 1 et AUCt, Jour 14/ AUCt, Jour 1, où l'intervalle de dosage t est de 12 heures.

Métabolite : rapport parental de l'ASC (MRauc)

MR = rapport métabolite : parent calculé comme Cm,jour14/Cp,jour1 et ASCt,m,jour14/ASCt,p,jour1, où m et p sont respectivement le métabolite et le médicament parent, et t est l'intervalle d'administration (12 h ).

AUC = aire sous la courbe

Métabolite : rapport parental de l'ASC (MRauc)

ASC (aire sous la courbe) MR = rapport métabolite : parent calculé comme suit : Cm,jour14/Cp,jour1 et ASCt,m,jour14/ASCt,p,jour1, où m et p sont respectivement le métabolite et le médicament parent, et t est l'intervalle de dosage (12 h).

Métabolite : rapport parent de Cmax (MRcmax)

MR = rapport métabolite : parent calculé comme Cm,jour14/Cp,jour1 et ASCt,m,jour14/ASCt,p,jour1, où m et p sont respectivement le métabolite et le médicament parent, et t est l'intervalle d'administration (12 h ).

ACER-801 (parent); Cmax (concentration maximale)

Métabolite : rapport parent de Cmax (MRcmax)

MR = rapport métabolite : parent calculé comme Cm,jour14/Cp,jour1 et ASCt,m,jour14/ASCt,p,jour1, où m et p sont respectivement le métabolite et le médicament parent, et t est l'intervalle d'administration (12 h ).

ACER-801 (parent); Cmax (concentration maximale)

Aire sous la courbe de concentration de t0 au temps infini (AUCinf) de l'ACER-801

ASC à partir du moment de l'administration (0 heure) extrapolée à l'infini, calculée comme AUClast + Clast/λz, où Clast était la dernière concentration quantifiable et λz était la constante du taux d'élimination terminale. La fiabilité des valeurs d'AUCinf dépendait des profils AUCext et λz avec Une AUCext ≤ 20 % et un λz répondant aux critères de déclaration ont été considérés comme fiables et une AUCinf a été rapportée. Pour les profils ne répondant pas à ces critères, l'AUCinf et tout paramètre nécessitant l'AUCinf pour le calcul n'ont pas été signalés.

Aire sous la courbe de concentration de t0 au temps infini (AUCinf) de l'ACER-801

ASC à partir du moment de l'administration (0 heure) extrapolée à l'infini, calculée comme AUClast + Clast/λz, où Clast était la dernière concentration quantifiable et λz était la constante du taux d'élimination terminale. La fiabilité des valeurs d'AUCinf dépendait des profils AUCext et λz avec Une AUCext ≤ 20 % et un λz répondant aux critères de déclaration ont été considérés comme fiables et une AUCinf a été rapportée. Pour les profils ne répondant pas à ces critères, l'AUCinf et tout paramètre nécessitant l'AUCinf pour le calcul n'ont pas été signalés.

Aire sous la courbe de concentration de t0 au temps infini (AUCinf) du métabolite ACER-801

ASC à partir du moment de l'administration (0 heure) extrapolée à l'infini, calculée comme AUClast + Clast/λz, où Clast était la dernière concentration quantifiable et λz était la constante du taux d'élimination terminale. La fiabilité des valeurs d'AUCinf dépendait des profils AUCext et λz avec Une AUCext ≤ 20 % et un λz répondant aux critères de déclaration ont été considérés comme fiables et une AUCinf a été rapportée. Pour les profils ne répondant pas à ces critères, l'AUCinf et tout paramètre nécessitant l'AUCinf pour le calcul n'ont pas été signalés.

Aire sous la courbe de concentration de t0 au temps infini (AUCinf) du métabolite ACER-801

ASC à partir du moment de l'administration (0 heure) extrapolée à l'infini, calculée comme AUClast + Clast/λz, où Clast était la dernière concentration quantifiable et λz était la constante du taux d'élimination terminale. La fiabilité des valeurs d'AUCinf dépendait des profils AUCext et λz avec Une AUCext ≤ 20 % et un λz répondant aux critères de déclaration ont été considérés comme fiables et une AUCinf a été rapportée. Pour les profils ne répondant pas à ces critères, l'AUCinf et tout paramètre nécessitant l'AUCinf pour le calcul n'ont pas été signalés.

Nombre de sujets présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base pour les évaluations de laboratoire clinique : HÉMATOLOGIE

Des échantillons de sang seront mesurés pour l'hémoglobine, l'hématocrite, la numération globulaire blanche avec différentiel (neutrophiles, lymphocytes, monocytes, éosinophiles, basophiles), numération plaquettaire, numération des globules rouges (y compris volume corpusculaire moyen, hémoglobine corpusculaire moyenne, concentration moyenne d'hémoglobine corpusculaire). Seuls les changements cliniquement significatifs seront signalés.

Nombre de sujets présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base pour les évaluations de laboratoire clinique : CHIMIE SÉRUMIQUE

Des échantillons de sang seront mesurés pour l'albumine, la phosphatase alcaline, la bilirubine totale, l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), l'urée sanguine, le calcium, le dioxyde de carbone, le chlorure, le potassium, le sodium, le cholestérol total, la créatinine, la gamma glutamyl transférase, glucose, lactate déshydrogénase, phosphore, protéines totales, acide urique. Seuls les changements cliniquement significatifs seront signalés.

Nombre de sujets présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base pour les évaluations de laboratoire clinique : COAGULATION

Des échantillons de sang seront mesurés pour le temps de prothrombine, le temps de céphaline et le rapport international normalisé. Seuls les changements cliniquement significatifs seront signalés.

Nombre de sujets présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base pour les évaluations de laboratoire clinique : URINALYSE

Les échantillons d'urine seront mesurés pour le pH, la densité spécifique, les protéines, le glucose, les cétones et la bilirubine. Seuls les changements cliniquement significatifs seront signalés.

Nombre de sujets présentant un changement cliniquement significatif par rapport aux valeurs initiales pour les évaluations de laboratoire clinique : MARQUEURS DE DENSITÉ OSSEUSE

Échantillons de sang non disponibles/collectés pour les tests. Des échantillons de sang seront mesurés pour la phosphatase alcaline spécifique osseuse (BSAP), l'ostéocalcine, le propeptide amino-terminal du collagène de type 1 (P1NP) et le télopeptide de collagène de type C (CTX). Seuls les changements cliniquement significatifs seront signalés.

Nombre de sujets présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base pour les évaluations de laboratoire clinique : HORMONES

Échantillons de sang non disponibles/collectés pour les tests. Des échantillons de sang seront mesurés pour les catécholamines, la vasopressine, les gonadotrophines, l'estradiol, la testostérone, l'hormone folliculo-stimulante (FSH), l'hormone lutéinisante (LH), l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), le cortisol, l'hormone stimulant la thyroïde (TSH), la T3 (totale et libre). ), T4 (totale et libre), prolactine, globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et insuline. Seuls les changements cliniquement significatifs seront signalés.

Modification de la fréquence des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) par rapport à la valeur initiale

La fréquence est le nombre de symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) enregistrés par le sujet dans le journal continu.

Semaine 1

Modification de la fréquence des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) par rapport à la valeur initiale

La fréquence est le nombre de symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) enregistrés par le sujet dans le journal continu.

Semaine 2

Modification de la gravité des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) par rapport à la valeur initiale

Les patients ont enregistré dans un journal continu le nombre de bouffées de chaleur individuelles ressenties et ont évalué la gravité de chacune sur une échelle légère, modérée ou sévère, où légère se voit attribuer une valeur de 1, modérée une valeur de 2 et sévère une valeur de 3. lors de l’analyse des données.

La gravité quotidienne a été calculée comme suit : [(1 × nombre de bouffées de chaleur légères) + (2 × nombre de bouffées de chaleur modérées) + (3 × nombre de bouffées de chaleur sévères)]/nombre total de bouffées de chaleur signalées. La valeur à la semaine 1 a été soustraite de la valeur au départ pour obtenir l'impact sur le score de gravité. Un changement négatif indique une réduction de la gravité.

Modification de la gravité des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) par rapport à la valeur initiale

Les patients ont enregistré dans un journal continu le nombre de bouffées de chaleur individuelles ressenties et ont évalué la gravité de chacune sur une échelle légère, modérée ou sévère, où légère se voit attribuer une valeur de 1, modérée une valeur de 2 et sévère une valeur de 3. lors de l’analyse des données.

La gravité quotidienne a été calculée comme suit : [(1 × nombre de bouffées de chaleur légères) + (2 × nombre de bouffées de chaleur modérées) + (3 × nombre de bouffées de chaleur sévères)]/nombre total de bouffées de chaleur signalées. La valeur à la semaine 2 a été soustraite de la valeur au départ pour obtenir l'impact sur le score de gravité. Un changement négatif indique une réduction.

Modification du score de gravité des bouffées de chaleur, symptômes vasomoteurs par rapport à la ligne de base

Le score de gravité des bouffées de chaleur est un composite de la fréquence et de la gravité des bouffées de chaleur et a été calculé comme suit : [nombre de bouffées de chaleur légères le jour Y x 1] + [nombre de bouffées de chaleur modérées le jour Y x 2] + [ nombre de bouffées de chaleur sévères au jour Y x 3].

La valeur à la semaine 1 a été soustraite de la valeur au départ pour obtenir l'impact sur le score composite de gravité des bouffées de chaleur. Un changement négatif indique une réduction.

Modification du score de gravité des bouffées de chaleur des symptômes vasomoteurs par rapport à la ligne de base

Le score de gravité des bouffées de chaleur est un composite de la fréquence et de la gravité des bouffées de chaleur et a été calculé comme suit : [nombre de bouffées de chaleur légères le jour Y x 1] + [nombre de bouffées de chaleur modérées le jour Y x 2] + [ nombre de bouffées de chaleur sévères au jour Y x 3].

La valeur à la semaine 2 a été soustraite de la valeur au départ pour obtenir l'impact sur le score de gravité des bouffées de chaleur. Un changement négatif indique une réduction de la gravité.