Estudo de variação de dose, farmacocinética, segurança e eficácia do osanetant em pacientes com VMS moderado/grave associado à menopausa

Experimental: ACER-801 50 mg BID

ACER-801 (osanetant) 50 mg BID (1 x 50 mg e 3 x placebo, duas vezes ao dia)

Medicamento: ACER-801 50 mg BID

50 mg BID (duas vezes ao dia)

Outros nomes:

• osanetant

Experimental: ACER-801 100 mg BID

ACER-801 (osanetant) 100 mg BID (2 x 50 mg e 2 x placebo, duas vezes ao dia)

Medicamento: ACER-801 100 mg BID

100 mg BID (duas vezes ao dia)

Outros nomes:

• osanetant

Comparador de Placebo: Placebo

Placebo (4 x Placebo de ACER-801 duas vezes ao dia)

Medicamento: Placebo

Placebo

Outros nomes:

• Placebo de ACER-801

Experimental: ACER-801 200 mg BID

ACER-801 (osanetant) 200 mg BID (4 x 50 mg e 0 x placebo, duas vezes ao dia)

Medicamento: ACER-801 200 mg BID

200 mg BID (duas vezes ao dia)

Outros nomes:

• osanetant

Concentração plasmática máxima (Cmax) de ACER-801

concentração máxima de ACER-801 medida no Dia 1

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados de Cmax (média, DP) estão disponíveis devido a análises de dados abreviadas.

Concentração plasmática máxima (Cmax) de ACER-801

concentração máxima de ACER-801 medida no Dia 14

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados de Cmax (média, DP) estão disponíveis devido a análises de dados abreviadas.

Concentração plasmática máxima (Cmax) do metabólito ACER-801

concentração máxima do metabólito ACER-801 medida no Dia 1

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados de Cmax (média, DP) estão disponíveis devido a análises de dados abreviadas.

Concentração plasmática máxima (Cmax) do metabólito ACER-801

concentração máxima do metabólito ACER-801 medida no Dia 14

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados de Cmax (média, DP) estão disponíveis devido a análises de dados abreviadas.

Tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) do ACER-801

tempo para atingir a concentração máxima de ACER-801 medida no Dia 1

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados de Tmax (média, DP) estão disponíveis devido às análises de dados abreviadas.

Tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) do ACER-801

tempo para atingir a concentração máxima de ACER-801 no Dia 14

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados de Tmax (média, DP) estão disponíveis devido às análises de dados abreviadas.

Tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) do metabólito ACER-801

tempo para atingir a concentração máxima do metabólito ACER-801 no Dia 1

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados de Tmax (média, DP) estão disponíveis devido às análises de dados abreviadas.

Tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) do metabólito ACER-801

Tempo para atingir a concentração máxima do metabólito ACER-801 no Dia 14

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados de Tmax (média, DP) estão disponíveis devido às análises de dados abreviadas.

Área sob a curva de concentração desde a dosagem até o momento da última concentração medida (AUClast) do ACER-801

Área sob a curva de concentração-tempo (AUC) desde o momento da dosagem (0 hora) até o momento da última concentração quantificável (positiva) (Tlast) de ACER-801, calculada por uma combinação de métodos trapezoidais lineares e logarítmicos (linear para cima / método log down)

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados AUClast (média, DP) estão disponíveis devido a análises de dados abreviadas.

Área sob a curva de concentração desde a dosagem até o momento da última concentração medida (AUClast) do ACER-801

Área sob a curva de concentração-tempo (AUC) desde o momento da dosagem (0 hora) até o momento da última concentração quantificável (positiva) (Tlast) de ACER-801, calculada por uma combinação de métodos trapezoidais lineares e logarítmicos (linear para cima / método log down)

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados AUClast (média, DP) estão disponíveis devido a análises de dados abreviadas.

Área sob a curva de concentração desde a dosagem até o momento da última concentração medida (AUClast) do metabólito ACER-801

Área sob a curva concentração-tempo (AUC) desde o momento da dosagem (0 hora) até o momento da última concentração quantificável (positiva) (Tlast) do metabólito ACER-801, calculada por uma combinação de métodos trapezoidais lineares e logarítmicos (linear método de up/log down)

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados AUClast (média, DP) estão disponíveis devido a análises de dados abreviadas.

Área sob a curva de concentração desde a dosagem até o momento da última concentração medida (AUClast) do metabólito ACER-801

Área sob a curva concentração-tempo (AUC) desde o momento da dosagem (0 hora) até o momento da última concentração quantificável (positiva) (Tlast) do metabólito ACER-801, calculada por uma combinação de métodos trapezoidais lineares e logarítmicos (linear método de up/log down)

A amostragem de sangue incluiu pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas (antes da dose noturna) e 15 horas após a dose matinal. Apenas os dados AUClast (média, DP) estão disponíveis devido a análises de dados abreviadas.

Meia-vida (T1/2) do ACER-801

Meia-vida de eliminação terminal do ACER-801

Meia-vida (T1/2) do ACER-801

Meia-vida de eliminação terminal do ACER-801

Meia-vida (T1/2) do metabólito ACER-801

Meia-vida de eliminação terminal do metabólito ACER-801

Meia-vida (T1/2) do metabólito ACER-801

Meia-vida de eliminação terminal do metabólito ACER-801

Número e porcentagem de eventos adversos ≥ 5%

Um Evento Adverso (EA) é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável associada ao uso do produto sob investigação em humanos, seja ou não considerado relacionado ao produto sob investigação. Um EA pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (por exemplo, um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada a qualquer uso do produto sob investigação, sem qualquer julgamento sobre a causalidade e independentemente da via de administração, formulação ou dose, incluindo uma overdose.

Número e porcentagem de eventos adversos graves (SAE)

Um EA é considerado “grave” se, na opinião do investigador ou da Acer, resultar em qualquer um dos seguintes resultados: Morte, é imediatamente fatal; Requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente; Resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa; Resulta em uma anomalia congênita ou defeito de nascença; É um evento médico importante que pode comprometer o sujeito ou pode exigir intervenção médica para prevenir um dos desfechos listados acima.

Número e porcentagem de indivíduos que interromperam o estudo

Descontinuação ou retirada do estudo.

Número de pacientes com alteração clinicamente significativa em relação à linha de base nas anormalidades detectadas durante o exame físico

Um médico ou delegado devidamente qualificado realizou um exame físico completo no início do estudo e no Dia 14. O investigador decide se os resultados são considerados anormais no início do estudo e no Dia 14 e se a mudança é clinicamente significativa. Apenas alterações clinicamente significativas serão relatadas.

Taxa de acumulação para Cmax (ARcmax) de ACER-801

Cmax (concentração máxima) Taxa de acumulação calculada como Cmax,Dia14/ Cmax,Dia1 e AUCt,Dia14/AUCt,Dia1, onde o intervalo de dosagem t é 12h.

Taxa de acumulação para AUC (ARauc) de ACER-801

AUC (área sob a curva) Taxa de acumulação calculada como Cmax,Dia14/ Cmax,Dia1 e AUCt,Dia14/AUCt,Dia1, onde o intervalo de dosagem t é 12h.

Taxa de acumulação para Cmax (ARcmax) do metabólito ACER-801

Cmax (concentração máxima) Taxa de acumulação calculada como Cmax,Dia14/ Cmax,Dia1 e AUCt,Dia14/AUCt,Dia1, onde o intervalo de dosagem t é 12h.

Taxa de acumulação para AUC (ARauc) do metabólito ACER-801

AUC (área sob a curva) Taxa de acumulação calculada como Cmax,Dia14/ Cmax,Dia1 e AUCt,Dia14/AUCt,Dia1, onde o intervalo de dosagem t é 12h.

Metabólito: Razão Parental de AUC (MRauc)

MR = Razão Metabólito:Pais calculada como Cm,dia14/ Cp,dia1 e AUCt,m,dia14/ AUCt,p,dia1, onde m e p são o metabólito e o medicamento original, respectivamente, e t é o intervalo de dosagem (12 h ).

AUC = área sob a curva

Metabólito: Razão Parental de AUC (MRauc)

AUC (área sob a curva) MR = Razão Metabólito:Pais calculada como Cm,dia14/ Cp,dia1 e AUCt,m,dia14/ AUCt,p,dia1, onde m e p são o metabólito e o medicamento original, respectivamente, e t é o intervalo de dosagem (12 h).

Metabólito:Proporção parental de Cmax (MRcmax)

MR = Razão Metabólito:Pais calculada como Cm,dia14/ Cp,dia1 e AUCt,m,dia14/ AUCt,p,dia1, onde m e p são o metabólito e o medicamento original, respectivamente, e t é o intervalo de dosagem (12 h ).

ACER-801 (pai); Cmax (concentração máxima)

Metabólito:Proporção parental de Cmax (MRcmax)

MR = Razão Metabólito:Pais calculada como Cm,dia14/ Cp,dia1 e AUCt,m,dia14/ AUCt,p,dia1, onde m e p são o metabólito e o medicamento original, respectivamente, e t é o intervalo de dosagem (12 h ).

ACER-801 (pai); Cmax (concentração máxima)

Área sob a curva de concentração de t0 ao tempo infinito (AUCinf) do ACER-801

AUC desde o momento da dosagem (0 hora) extrapolada até o infinito, calculada como AUClast + Clast/λz, onde Clast foi a última concentração quantificável e λz foi a constante da taxa de eliminação terminal. A confiabilidade dos valores de AUCinf dependia dos perfis AUCext e λz com AUCext ≤20% e um λz que atendeu aos critérios de notificação foram considerados confiáveis ​​e a AUCinf foi relatada. Para perfis que não atendiam a esses critérios, a AUCinf e qualquer parâmetro que exigisse AUCinf para cálculo não foram relatados.

Área sob a curva de concentração de t0 ao tempo infinito (AUCinf) do ACER-801

AUC desde o momento da dosagem (0 hora) extrapolada até o infinito, calculada como AUClast + Clast/λz, onde Clast foi a última concentração quantificável e λz foi a constante da taxa de eliminação terminal. A confiabilidade dos valores de AUCinf dependia dos perfis AUCext e λz com AUCext ≤20% e um λz que atendeu aos critérios de notificação foram considerados confiáveis ​​e a AUCinf foi relatada. Para perfis que não atendiam a esses critérios, a AUCinf e qualquer parâmetro que exigisse AUCinf para cálculo não foram relatados.

Área sob a curva de concentração de t0 ao tempo infinito (AUCinf) do metabólito ACER-801

AUC desde o momento da dosagem (0 hora) extrapolada até o infinito, calculada como AUClast + Clast/λz, onde Clast foi a última concentração quantificável e λz foi a constante da taxa de eliminação terminal. A confiabilidade dos valores de AUCinf dependia dos perfis AUCext e λz com AUCext ≤20% e um λz que atendeu aos critérios de notificação foram considerados confiáveis ​​e a AUCinf foi relatada. Para perfis que não atendiam a esses critérios, a AUCinf e qualquer parâmetro que exigisse AUCinf para cálculo não foram relatados.

Área sob a curva de concentração de t0 ao tempo infinito (AUCinf) do metabólito ACER-801

AUC desde o momento da dosagem (0 hora) extrapolada até o infinito, calculada como AUClast + Clast/λz, onde Clast foi a última concentração quantificável e λz foi a constante da taxa de eliminação terminal. A confiabilidade dos valores de AUCinf dependia dos perfis AUCext e λz com AUCext ≤20% e um λz que atendeu aos critérios de notificação foram considerados confiáveis ​​e a AUCinf foi relatada. Para perfis que não atendiam a esses critérios, a AUCinf e qualquer parâmetro que exigisse AUCinf para cálculo não foram relatados.

Número de indivíduos com uma mudança clinicamente significativa em relação à linha de base para avaliações laboratoriais clínicas: HEMATOLOGIA

Amostras de sangue serão medidas para hemoglobina, hematócrito, hemograma com diferencial (neutrófilos, linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos), contagem de plaquetas, contagem de glóbulos vermelhos (incluindo volume corpuscular médio, hemoglobina corpuscular média, concentração média de hemoglobina corpuscular). Apenas alterações clinicamente significativas serão relatadas.

Número de indivíduos com uma mudança clinicamente significativa em relação à linha de base para avaliações laboratoriais clínicas: QUÍMICA DO SORO

Amostras de sangue serão medidas para albumina, fosfatase alcalina, bilirrubina total, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), nitrogênio ureico no sangue, cálcio, dióxido de carbono, cloreto, potássio, sódio, colesterol total, creatinina, gama glutamil transferase, glicose, lactato desidrogenase, fósforo, proteína total, ácido úrico. Apenas alterações clinicamente significativas serão relatadas.

Número de indivíduos com uma mudança clinicamente significativa em relação à linha de base para avaliações laboratoriais clínicas: COAGULAÇÃO

Amostras de sangue serão medidas quanto ao tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial, razão normalizada internacional. Apenas alterações clinicamente significativas serão relatadas.

Número de indivíduos com uma mudança clinicamente significativa em relação à linha de base para avaliações laboratoriais clínicas: URINÁLISE

Amostras de urina serão medidas quanto a pH, gravidade específica, proteína, glicose, cetonas, bilirrubina. Apenas alterações clinicamente significativas serão relatadas.

Número de indivíduos com uma mudança clinicamente significativa em relação à linha de base para avaliações laboratoriais clínicas: MARCADORES DE DENSIDADE ÓSSEA

Amostras de sangue não disponíveis/coletadas para teste. Amostras de sangue serão medidas para fosfatase alcalina específica do osso (BSAP), osteocalcina, propeptídeo amino terminal de colágeno tipo 1 (P1NP) e colágeno tipo C-telopeptídeo (CTX). Apenas alterações clinicamente significativas serão relatadas.

Número de indivíduos com uma mudança clinicamente significativa em relação à linha de base para avaliações laboratoriais clínicas: HORMÔNIOS

Amostras de sangue não disponíveis/coletadas para teste. Amostras de sangue serão medidas para catecolaminas, vasopressina, gonadotrofinas, estradiol, testosterona, hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), cortisol, hormônio estimulador da tireoide (TSH), T3 (Total e Livre ), T4 (Total e Livre), prolactina, globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG) e insulina. Apenas alterações clinicamente significativas serão relatadas.

Mudança na frequência dos sintomas vasomotores (ondas de calor) desde o início

Frequência é o número de sintomas vasomotores (ondas de calor) registrados pelo sujeito no diário contínuo.

Semana 1

Mudança na frequência dos sintomas vasomotores (ondas de calor) desde o início

Frequência é o número de sintomas vasomotores (ondas de calor) registrados pelo sujeito no diário contínuo.

Semana 2

Mudança na gravidade dos sintomas vasomotores (ondas de calor) desde o início

Os pacientes registraram em um diário contínuo o número de ondas de calor individuais experimentadas e classificaram a gravidade de cada uma em uma escala de leve, moderada ou grave, onde leve é ​​atribuído um valor de 1, moderado um valor de 2 e grave um valor de 3 durante a análise dos dados.

A gravidade diária foi calculada como [(1 × número de ondas de calor leves) + (2 × número de ondas de calor moderadas) + (3 × número de ondas de calor graves)]/número total de ondas de calor relatadas. O valor na semana 1 foi subtraído do valor na linha de base para produzir o impacto na pontuação de gravidade. Uma mudança negativa indica uma redução na gravidade.

Mudança na gravidade dos sintomas vasomotores (ondas de calor) desde o início

Os pacientes registraram em um diário contínuo o número de ondas de calor individuais experimentadas e classificaram a gravidade de cada uma em uma escala de leve, moderada ou grave, onde leve é ​​atribuído um valor de 1, moderado um valor de 2 e grave um valor de 3 durante a análise dos dados.

A gravidade diária foi calculada como [(1 × número de ondas de calor leves) + (2 × número de ondas de calor moderadas) + (3 × número de ondas de calor graves)]/número total de ondas de calor relatadas. O valor na semana 2 foi subtraído do valor na linha de base para produzir o impacto na pontuação de gravidade. Uma mudança negativa indica uma redução.

Mudança nos sintomas vasomotores da pontuação de gravidade das ondas de calor desde o início

A pontuação de gravidade das ondas de calor é um composto da frequência e gravidade das ondas de calor e foi calculada da seguinte forma: [número de ondas de calor leves no Dia Y x 1] + [número de ondas de calor moderadas no Dia Y x 2] + [ número de ondas de calor intensas no Dia Y x 3].

O valor na semana 1 foi subtraído do valor na linha de base para produzir o impacto na pontuação composta de gravidade das ondas de calor. Uma mudança negativa indica uma redução.

Alteração na pontuação de gravidade das ondas de calor dos sintomas vasomotores desde o início

A pontuação de gravidade das ondas de calor é um composto da frequência e gravidade das ondas de calor e foi calculada da seguinte forma: [número de ondas de calor leves no Dia Y x 1] + [número de ondas de calor moderadas no Dia Y x 2] + [ número de ondas de calor intensas no Dia Y x 3].

O valor na semana 2 foi subtraído do valor na linha de base para produzir o impacto na pontuação de gravidade das ondas de calor. Uma mudança negativa indica uma redução na gravidade.