Исследование диапазона доз, фармакокинетики, безопасности и эффективности осанетанта у пациентов с умеренной/тяжелой ВМС, связанной с менопаузой

Экспериментальный: ACER-801 50 мг два раза в день

ACER-801 (осанетант) 50 мг два раза в день (1 x 50 мг и 3 x плацебо, два раза в день)

Лекарство: ACER-801 50 мг два раза в день

50 мг два раза в день (дважды в день)

Другие имена:

• дезинфицирующий

Экспериментальный: ACER-801 100 мг два раза в день

ACER-801 (осанетант) 100 мг два раза в день (2 раза по 50 мг и 2 раза по плацебо, два раза в день)

Лекарство: ACER-801 100 мг два раза в день

100 мг два раза в день (дважды в день)

Другие имена:

• дезинфицирующий

Плацебо Компаратор: Плацебо

Плацебо (4 х плацебо ACER-801 два раза в день)

Лекарство: Плацебо

Плацебо

Другие имена:

• Плацебо ACER-801

Экспериментальный: ACER-801 200 мг два раза в день

ACER-801 (осанетант) 200 мг два раза в день (4 раза по 50 мг и 0 раз плацебо, два раза в день)

Лекарство: ACER-801 200 мг два раза в день

200 мг два раза в день (дважды в день)

Другие имена:

• дезинфицирующий

Пиковая концентрация ACER-801 в плазме (Cmax)

максимальная концентрация ACER-801, измеренная в день 1

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные Cmax (среднее, стандартное отклонение).

Пиковая концентрация ACER-801 в плазме (Cmax)

максимальная концентрация ACER-801, измеренная на 14-й день

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные Cmax (среднее, стандартное отклонение).

Пиковая концентрация в плазме (Cmax) метаболита ACER-801

пиковая концентрация метаболита ACER-801, измеренная в день 1

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные Cmax (среднее, стандартное отклонение).

Пиковая концентрация в плазме (Cmax) метаболита ACER-801

пиковая концентрация метаболита ACER-801, измеренная на 14-й день

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные Cmax (среднее, стандартное отклонение).

Время достижения максимальной концентрации (Tmax) ACER-801

время достижения максимальной концентрации ACER-801, измеренной в день 1

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные Tmax (среднее, стандартное отклонение).

Время достижения максимальной концентрации (Tmax) ACER-801

время достижения максимальной концентрации ACER-801 на 14-й день

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные Tmax (среднее, стандартное отклонение).

Время достижения максимальной концентрации (Tmax) метаболита ACER-801

время достижения максимальной концентрации метаболита ACER-801 в первый день

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные Tmax (среднее, стандартное отклонение).

Время достижения максимальной концентрации (Tmax) метаболита ACER-801

Время достижения максимальной концентрации метаболита ACER-801 на 14-й день

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные Tmax (среднее, стандартное отклонение).

Площадь под кривой концентрации от дозы до момента последнего измерения концентрации (AUClast) ACER-801

Площадь под кривой концентрации-времени (AUC) от момента введения дозы (0 часов) до момента последней поддающейся количественной оценке (положительной) концентрации (Tlast) ACER-801, рассчитанной с помощью комбинации линейного и логарифмического трапециевидного методов (линейная линия вверх). / метод входа в систему)

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные AUClast (среднее, стандартное отклонение).

Площадь под кривой концентрации от дозы до момента последнего измерения концентрации (AUClast) ACER-801

Площадь под кривой концентрации-времени (AUC) от момента введения дозы (0 часов) до момента последней поддающейся количественной оценке (положительной) концентрации (Tlast) ACER-801, рассчитанной с помощью комбинации линейного и логарифмического трапециевидного методов (линейная линия вверх). / метод входа в систему)

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные AUClast (среднее, стандартное отклонение).

Площадь под кривой концентрации от приема дозы до момента последнего измерения концентрации (AUClast) метаболита ACER-801

Площадь под кривой концентрации-времени (AUC) от момента приема дозы (0 часов) до момента последней поддающейся количественной оценке (положительной) концентрации (Tlast) метаболита ACER-801, рассчитанная комбинацией линейного и логарифмического трапециевидного методов (линейная метод входа/выхода)

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные AUClast (среднее, стандартное отклонение).

Площадь под кривой концентрации от приема дозы до момента последнего измерения концентрации (AUClast) метаболита ACER-801

Площадь под кривой концентрации-времени (AUC) от момента приема дозы (0 часов) до момента последней поддающейся количественной оценке (положительной) концентрации (Tlast) метаболита ACER-801, рассчитанная комбинацией линейного и логарифмического трапециевидного методов (линейная метод входа/выхода)

Отбор проб крови включал перед приемом дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов (до вечерней дозы) и через 15 часов после утренней дозы. Из-за сокращенного анализа данных доступны только данные AUClast (среднее, стандартное отклонение).

Период полураспада (T1/2) ACER-801

Конечный период полувыведения ACER-801

Период полураспада (T1/2) ACER-801

Конечный период полувыведения ACER-801

Период полувыведения (T1/2) метаболита ACER-801

Конечный период полувыведения метаболита ACER-801

Период полувыведения (T1/2) метаболита ACER-801

Конечный период полувыведения метаболита ACER-801

Количество и процент нежелательных явлений ≥ 5%

Нежелательное явление (НЯ) определяется как любое неблагоприятное медицинское явление, связанное с применением исследуемого продукта у людей, независимо от того, считается ли оно связанным с исследуемым продуктом или нет. НЯ может представлять собой любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (например, отклонения от нормы лабораторных показателей), симптом или заболевание, временно связанное с любым применением исследуемого продукта, без каких-либо суждений о причинно-следственной связи и независимо от пути введения, состава или дозы, включая передозировка.

Количество и процент серьезных нежелательных явлений (СНЯ)

НЯ считается «серьезным», если, по мнению исследователя или компании Acer, оно приводит к любому из следующих исходов: Смерть – непосредственная угроза жизни; Требуется стационарная госпитализация или продление существующей госпитализации; Приводит к стойкой или значительной инвалидности или недееспособности; Приводит к врожденной аномалии или врожденному дефекту; Это важное медицинское событие, которое может поставить под угрозу субъекта или может потребовать медицинского вмешательства для предотвращения одного из последствий, перечисленных выше.

Количество и процент субъектов, прекративших участие в исследовании

Прекращение или выход из исследования.

Число пациентов с клинически значимым изменением отклонений от исходного уровня, обнаруженных при физическом осмотре

Врач или делегат, имеющий соответствующую квалификацию, провел полный медицинский осмотр исходно и на 14-й день. Исследователь решает, считаются ли результаты ненормальными на исходном уровне и на 14-й день и являются ли изменения клинически значимыми. Будут сообщены только клинически значимые изменения.

Коэффициент накопления Cmax (ARcmax) ACER-801

Cmax (максимальная концентрация). Коэффициент накопления рассчитывается как Cmax,Day14/ Cmax,Day1 и AUCt,Day14/ AUCt,Day1, где интервал дозирования t составляет 12 часов.

Коэффициент накопления AUC (ARauc) ACER-801

AUC (площадь под кривой) Коэффициент накопления, рассчитываемый как Cmax,Day14/ Cmax,Day1 и AUCt,Day14/ AUCt,Day1, где интервал дозирования t составляет 12 часов.

Коэффициент накопления Cmax (ARcmax) метаболита ACER-801

Cmax (максимальная концентрация). Коэффициент накопления рассчитывается как Cmax,Day14/ Cmax,Day1 и AUCt,Day14/ AUCt,Day1, где интервал дозирования t составляет 12 часов.

Коэффициент накопления AUC (ARauc) метаболита ACER-801

AUC (площадь под кривой) Коэффициент накопления, рассчитываемый как Cmax,Day14/ Cmax,Day1 и AUCt,Day14/ AUCt,Day1, где интервал дозирования t составляет 12 часов.

Метаболит: родительское соотношение AUC (MRauc)

MR = соотношение метаболит:родитель, рассчитанное как Cm,day14/ Cp,day1 и AUCt,m,day14/ AUCt,p,day1, где m и p — метаболит и исходное лекарственное средство соответственно, а t — интервал дозирования (12 ч). ).

AUC = площадь под кривой

Метаболит: родительское соотношение AUC (MRauc)

AUC (площадь под кривой) MR = соотношение метаболит:родитель, рассчитанное как Cm,day14/ Cp,day1 и AUCt,m,day14/ AUCt,p,day1, где m и p — метаболит и исходное лекарственное средство соответственно, а t – интервал дозирования (12 ч).

Метаболит: родительское соотношение Cmax (MRcmax)

MR = соотношение метаболит:родитель, рассчитанное как Cm,day14/ Cp,day1 и AUCt,m,day14/ AUCt,p,day1, где m и p — метаболит и исходное лекарственное средство соответственно, а t — интервал дозирования (12 ч). ).

ACER-801 (родительский); Cmax (максимальная концентрация)

Метаболит: родительское соотношение Cmax (MRcmax)

MR = соотношение метаболит:родитель, рассчитанное как Cm,day14/ Cp,day1 и AUCt,m,day14/ AUCt,p,day1, где m и p — метаболит и исходное лекарственное средство соответственно, а t — интервал дозирования (12 ч). ).

ACER-801 (родительский); Cmax (максимальная концентрация)

Площадь под кривой концентрации от t0 до бесконечного времени (AUCinf) ACER-801

AUC с момента введения дозы (0 часов), экстраполированная на бесконечность, рассчитывается как AUClast + Clast/λz, где Clast — последняя поддающаяся количественному определению концентрация, а λz — константа скорости конечного выведения. Надежность значений AUCinf зависела от профилей AUCext и λz с AUCext ≤20% и λz, соответствующие критериям отчетности, считались надежными, и сообщалось о AUCinf. Для профилей, которые не соответствовали этим критериям, AUCinf и любые параметры, требующие AUCinf для расчета, не сообщались.

Площадь под кривой концентрации от t0 до бесконечного времени (AUCinf) ACER-801

AUC с момента введения дозы (0 часов), экстраполированная на бесконечность, рассчитывается как AUClast + Clast/λz, где Clast — последняя поддающаяся количественному определению концентрация, а λz — константа скорости конечного выведения. Надежность значений AUCinf зависела от профилей AUCext и λz с AUCext ≤20% и λz, соответствующие критериям отчетности, считались надежными, и сообщалось о AUCinf. Для профилей, которые не соответствовали этим критериям, AUCinf и любые параметры, требующие AUCinf для расчета, не сообщались.

Площадь под кривой концентрации от t0 до бесконечного времени (AUCinf) метаболита ACER-801

AUC с момента введения дозы (0 часов), экстраполированная на бесконечность, рассчитывается как AUClast + Clast/λz, где Clast — последняя поддающаяся количественному определению концентрация, а λz — константа скорости конечного выведения. Надежность значений AUCinf зависела от профилей AUCext и λz с AUCext ≤20% и λz, соответствующие критериям отчетности, считались надежными, и сообщалось о AUCinf. Для профилей, которые не соответствовали этим критериям, AUCinf и любые параметры, требующие AUCinf для расчета, не сообщались.

Площадь под кривой концентрации от t0 до бесконечного времени (AUCinf) метаболита ACER-801

AUC с момента введения дозы (0 часов), экстраполированная на бесконечность, рассчитывается как AUClast + Clast/λz, где Clast — последняя поддающаяся количественному определению концентрация, а λz — константа скорости конечного выведения. Надежность значений AUCinf зависела от профилей AUCext и λz с AUCext ≤20% и λz, соответствующие критериям отчетности, считались надежными, и сообщалось о AUCinf. Для профилей, которые не соответствовали этим критериям, AUCinf и любые параметры, требующие AUCinf для расчета, не сообщались.

Количество субъектов с клинически значимым изменением по сравнению с исходным уровнем для клинических лабораторных оценок: ГЕМАТОЛОГИЯ

В образцах крови будут измеряться гемоглобин, гематокрит, количество лейкоцитов с дифференциалом (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы), количество тромбоцитов, количество эритроцитов (включая средний корпускулярный объем, средний корпускулярный гемоглобин, среднюю концентрацию корпускулярного гемоглобина). Будут сообщены только клинически значимые изменения.

Количество субъектов с клинически значимым изменением по сравнению с исходным уровнем для клинических лабораторных оценок: ХИМИЯ СЫВОРОТКИ

В образцах крови будут измеряться альбумин, щелочная фосфатаза, общий билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), азот мочевины крови, кальций, углекислый газ, хлорид, калий, натрий, общий холестерин, креатинин, гамма-глутамилтрансфераза, глюкоза, лактатдегидрогеназа, фосфор, общий белок, мочевая кислота. Будут сообщены только клинически значимые изменения.

Количество субъектов с клинически значимым изменением по сравнению с исходным уровнем для клинических лабораторных оценок: КОАГУЛЯЦИЯ

В образцах крови будут измеряться протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное соотношение. Будут сообщены только клинически значимые изменения.

Количество субъектов с клинически значимым изменением по сравнению с исходным уровнем для клинических лабораторных оценок: АНАЛИЗ МОЧИ

В образцах мочи будут измеряться pH, удельный вес, белок, глюкоза, кетоны, билирубин. Будут сообщены только клинически значимые изменения.

Количество субъектов с клинически значимым изменением по сравнению с исходным уровнем для клинических лабораторных оценок: МАРКЕРЫ ПЛОТНОСТИ КОСТЕЙ

Образцы крови недоступны/не собраны для тестирования. В образцах крови будут измеряться содержание костно-специфической щелочной фосфатазы (BSAP), остеокальцина, аминоконцевого пропептида коллагена типа 1 (P1NP) и телопептида коллагена типа C (CTX). Будут сообщены только клинически значимые изменения.

Количество субъектов с клинически значимым изменением по сравнению с исходным уровнем для клинических лабораторных оценок: ГОРМОНЫ

Образцы крови недоступны/не собраны для тестирования. В образцах крови будут измеряться катехоламины, вазопрессин, гонадотропины, эстрадиол, тестостерон, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), кортизол, тиреотропный гормон (ТТГ), Т3 (общий и свободный). ), Т4 (общий и свободный), пролактин, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), и инсулин. Будут сообщены только клинически значимые изменения.

Изменение частоты вазомоторных симптомов (приливов) по сравнению с исходным уровнем

Частота – это количество вазомоторных симптомов (приливов), зафиксированных испытуемым в непрерывном дневнике.

1 неделя

Изменение частоты вазомоторных симптомов (приливов) по сравнению с исходным уровнем

Частота – это количество вазомоторных симптомов (приливов), зафиксированных испытуемым в непрерывном дневнике.

Неделя 2

Изменение выраженности вазомоторных симптомов (приливов) по сравнению с исходным уровнем

Пациенты записывали в непрерывный дневник количество отдельных приливов и оценивали тяжесть каждого из них по шкале: легкая, умеренная или тяжелая, где легкой степени присваивается значение 1, средней степени - 2, а тяжелой - 3 балла. во время анализа данных.

Тяжесть за день рассчитывалась как [(1 × количество легких приливов) + (2 × количество умеренных приливов) + (3 × количество сильных приливов)]/общее количество зарегистрированных приливов. Значение на первой неделе было вычтено из значения на исходном уровне, чтобы оценить влияние на оценку тяжести. Отрицательное изменение указывает на снижение тяжести.

Изменение выраженности вазомоторных симптомов (приливов) по сравнению с исходным уровнем

Пациенты записывали в непрерывный дневник количество отдельных приливов и оценивали тяжесть каждого из них по шкале: легкая, умеренная или тяжелая, где легкой степени присваивается значение 1, средней степени - 2, а тяжелой - 3 балла. во время анализа данных.

Тяжесть за день рассчитывалась как [(1 × количество легких приливов) + (2 × количество умеренных приливов) + (3 × количество сильных приливов)]/общее количество зарегистрированных приливов. Значение на неделе 2 было вычтено из значения на исходном уровне, чтобы оценить влияние на оценку тяжести. Отрицательное изменение указывает на снижение.

Изменение оценки тяжести вазомоторных симптомов приливов по сравнению с исходным уровнем

Оценка тяжести приливов представляет собой совокупность частоты и тяжести приливов и рассчитывается следующим образом: [количество легких приливов в день Y x 1] + [количество умеренных приливов в день Y x 2] + [ количество сильных приливов в день Y x 3].

Значение на первой неделе было вычтено из значения на исходном уровне, чтобы оценить влияние на совокупный показатель тяжести приливов. Отрицательное изменение указывает на снижение.

Изменение оценки тяжести вазомоторных симптомов приливов по сравнению с исходным уровнем

Оценка тяжести приливов представляет собой совокупность частоты и тяжести приливов и рассчитывается следующим образом: [количество легких приливов в день Y x 1] + [количество умеренных приливов в день Y x 2] + [ количество сильных приливов в день Y x 3].

Значение на 2-й неделе было вычтено из значения на исходном уровне, чтобы оценить влияние на оценку тяжести приливов. Отрицательное изменение указывает на снижение тяжести.