Test d'Atezolizumab avec ou sans Selinexor chez des patients >= 18 ans atteints de sarcome alvéolaire des parties molles, l'étude Axiom

Critère d'intégration:

• Pour être enrôlés dans le rodage de sécurité, les patients doivent avoir un sarcome des tissus mous avancé (non spécifié [NOS]). Pour être enrôlés dans les bras randomisés, les patients doivent avoir un sarcome alvéolaire des parties molles confirmé histologiquement ou cytologiquement et non curable par chirurgie
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique
• Les patients atteints d'ASPS non résécable, métastatique et mesurable seront éligibles pour la partie randomisée de cette étude s'ils présentent des signes cliniques de progression de la maladie (y compris les antécédents et l'augmentation des symptômes physiques). La documentation sur l'étude comprendra la justification d'un médecin qui appuie les preuves de la progression clinique de la maladie (c'est-à-dire l'augmentation de la douleur tumorale)
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'atezolizumab en association avec le selinexor chez les patients âgés de ˂ 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle ou = < 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine >= 30 mL/min/1,73 m^2 par Cockcroft-Gault
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, telle que l'héparine de faible poids ou la warfarine, doivent être sous traitement dose stable.)
• Albumine sérique >= 2,5 g/dL
• Sodium de base (Na+) >= 130 mEq/L
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 28 jours sont éligibles pour cet essai
• L'administration de selinexor ou d'atezolizumab peut avoir un effet indésirable sur la grossesse et présente un risque pour le fœtus humain, notamment de létalité embryonnaire. Les patientes en âge de procréer et les patients masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, pendant 90 jours après la dernière dose de selinexor, et pendant 150 jours après la dernière dose d'atezolizumab, selon la période la plus longue. L'allaitement n'est pas autorisé pendant le traitement par selinexor ou pendant 90 jours après la dernière dose de selinexor. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Volonté de fournir des échantillons de biopsie à des fins de recherche, à l'exception des patients inscrits au rodage de sécurité
• Capacité et volonté d'avaler des pilules
• Les vaccins destinés à prévenir le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) et la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sont autorisés

Critère d'exclusion:

• Syndrome de malabsorption ou autres affections susceptibles d'interférer avec l'absorption intestinale

• - Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude. Cependant, les thérapies suivantes sont autorisées :

  • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
  • Phytothérapie > 1 semaine avant le cycle 1, jour 1 (la phytothérapie destinée à être anticancéreuse doit être interrompue au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1)
  • Radiothérapie palliative des métastases osseuses > 2 semaines avant le cycle 1, jour 1
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-1, anti-PD-1 ou anti-PD-L1, pour les patients des bras randomisés ; ces traitements antérieurs sont autorisés pour les patients en phase de rodage de sécurité
• Traitement avec tout autre agent administré pour le traitement du cancer du patient, dans les quatre demi-vies ou 4 semaines avant le cycle 1, jour 1, selon la période la plus courte
• Antécédents de tumeur maligne autre que l'ASPS avant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de survie globale [SG] à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité , carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou l'anticipation du besoin pour les médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose ou une dose pulsée unique de médicaments immunosuppresseurs systémiques (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles après obtention de la confirmation du chercheur principal
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Patients prenant un traitement par bisphosphonates pour une hypercalcémie symptomatique. L'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses ou ostéoporose) est autorisée

• Les patients présentant une tumeur maligne primaire connue du système nerveux central (SNC) ou des métastases symptomatiques du SNC sont exclus, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients atteints d'une maladie du SNC asymptomatique non traitée peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    • Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC
    • Aucune métastase au tronc cérébral, au mésencéphale, au pont, à la moelle ou au cervelet
    • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
    • Aucune exigence continue de dexaméthasone pour le SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés.
    • Aucune résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants :

    • Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre l'achèvement du traitement dirigé par le SNC et le dépistage radiographique pour l'étude en cours
    • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1
    • Étude radiographique de dépistage du SNC >= 4 semaines après la fin de la radiothérapie et >= 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques, aux protéines de fusion ou aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'atezolizumab ou au selinexor
• Les patients atteints d'une maladie intercurrente non maîtrisée, d'une malignité antérieure, de toute autre maladie, d'un dysfonctionnement métabolique, d'un résultat d'examen physique ou d'un résultat de laboratoire clinique qui contre-indiquent l'utilisation d'un médicament expérimental, peuvent affecter l'interprétation des résultats ou peuvent exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Patientes enceintes ou qui allaitent, ou qui prévoient de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab ou 3 mois après la dernière dose de selinexor, selon la période la plus longue . Une femme en âge de procréer (WOCBP) qui a un test de grossesse urinaire positif (par exemple, dans les 8 jours) avant le traitement sera exclue de l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse urinaire négatif dans les 8 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'atezolizumab est un agent anticorps monoclonal avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'atezolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'atezolizumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer au selinexor. En raison des risques potentiels, les WOCBP et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 5 mois après la fin de l'administration d'atezolizumab ou 3 mois après l'achèvement de l'administration de selinexor, selon la durée la plus longue. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide

• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles. Pour ces patients, les tests HBsAg et anti-HBc doivent être effectués dans les 28 jours précédant l'inscription
  • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC. Pour ces patients, un test d'ARN du VHC doit être effectué dans les 28 jours précédant l'inscription

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou maladie multiple sclérose, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux) au cours des 12 derniers mois
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM). Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire importante (comme une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine instable ne sont pas éligibles
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe IIB ou mieux
• Les patients atteints de tuberculose (TB) active sont exclus
• Les patients présentant des signes ou symptômes d'infection légers ou modérés dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 (y compris, mais sans s'y limiter, recevant des antibiotiques oraux ou intraveineux [IV]) sont exclus. Les patients présentant des infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 (y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave) sont exclus. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles
• Les patients présentant des infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 (y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave) sont exclus.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab

  • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment de l'étude
• Antécédents de maladie leptoméningée
• Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude, sans modification de leur régime anti-douleur dans les 4 semaines précédant l'inscription
• Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise
• Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour une thérapie loco-régionale si nécessaire avant l'inscription
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)
• Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX) sont autorisés
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude