Testowanie atezolizumabu z selineksorem lub bez u pacjentów w wieku >= 18 lat z mięsakiem części miękkich pęcherzyków płucnych, badanie aksjomatów

Kryteria przyjęcia:

• Aby wziąć udział w fazie wstępnej bezpieczeństwa, pacjenci muszą mieć zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (nie określono inaczej [NOS]). Aby zostać włączonym do randomizowanych ramion, pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego mięsaka części miękkich pęcherzyków płucnych, którego nie można wyleczyć chirurgicznie
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub jako >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Pacjenci z nieoperacyjnym, przerzutowym i mierzalnym ASPS będą kwalifikować się do randomizowanej części tego badania, jeśli wykażą kliniczne dowody progresji choroby (w tym historię i nasilające się objawy fizyczne). Dokumentacja z badania będzie zawierać uzasadnienie lekarza, które potwierdza dowody klinicznej progresji choroby (tj. nasilający się ból guza)
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z selineksorem u pacjentów w wieku ˂ 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (jednakże pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN w placówce lub =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 30 ml/min/1,73 m^2 przez Cockcroft-Gault
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN (Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna stabilna dawka).
• Albumina surowicy >= 2,5 g/dl
• Wyjściowe stężenie sodu (Na+) >= 130 mEq/l
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 28 dni kwalifikują się do tego badania
• Podawanie selineksoru lub atezolizumabu może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i stwarza ryzyko dla płodu ludzkiego, w tym śmierć zarodka. Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania, przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru oraz przez 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Karmienie piersią jest zabronione podczas przyjmowania selinexoru lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki selinexoru. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Chęć dostarczenia próbek biopsyjnych do celów badawczych, z wyjątkiem pacjentów zapisanych na rundę bezpieczeństwa
• Zdolność i chęć połykania tabletek
• Szczepionki mające na celu zapobieganie ciężkiemu ostremu zespołowi oddechowemu koronawirusa 2 (SARS-CoV-2) i chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) są dozwolone

Kryteria wyłączenia:

• Zespół złego wchłaniania lub inne stany, które mogłyby zakłócać wchłanianie jelitowe

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania. Dozwolone są jednak następujące terapie:

  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
  • Terapia ziołowa > 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi być przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1)
  • Radioterapia paliatywna przerzutów do kości > 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-1, anty-PD-1 lub anty-PD-L1, u pacjentów w grupach z randomizacją; te wcześniejsze terapie są dozwolone dla pacjentów w fazie wstępnej bezpieczeństwa
• Leczenie jakimkolwiek innym lekiem stosowanym w leczeniu raka pacjenta, w ciągu czterech okresów półtrwania lub 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
• Historia nowotworu innego niż ASPS przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. odsetek 5-letnich przeżyć całkowitych [OS] > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy , nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie potrzeby w przypadku ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza
  • Pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach na niedociśnienie ortostatyczne lub niewydolność kory nadnerczy, kwalifikują się
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii. Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).

• Pacjenci z rozpoznanym pierwotnym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowymi przerzutami do OUN są wykluczeni z następujących wyjątków:

  • Pacjenci z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
    • Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia lub móżdżku
    • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
    • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych.
    • Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich wymienionych powyżej kryteriów, a także:

    • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściowy postęp między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiologicznym w bieżącym badaniu
    • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
    • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN >= 4 tyg. od zakończenia radioterapii i >= 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
• Wystąpienie w przeszłości ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne, białka fuzyjne lub produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do atezolizumabu lub selinexoru
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, wcześniejszym nowotworem złośliwym, jakąkolwiek inną chorobą, dysfunkcją metaboliczną, wynikiem badania fizykalnego lub laboratorium klinicznego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpływać na interpretację wyników lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłania leczenia
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią, spodziewający się poczęcia lub spłodzenia potomstwa w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu lub 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki selineksoru, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy . Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu (np. w ciągu 8 dni) przed leczeniem, zostanie wykluczona z badania. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 8 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki atezolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona atezolizumabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć selinexoru. Ze względu na potencjalne ryzyko, WOCBP i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu oraz 5 miesięcy po zakończeniu podawania atezolizumabu lub 3 miesiące po zakończenia podawania selinexoru, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się. W przypadku tych pacjentów testy HBsAg i anty-HBc należy wykonać w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV. W przypadku tych pacjentów test HCV RNA należy wykonać w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre lub wiele stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki:

    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagających psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnego działania lub doustnych steroidów) w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci z poważnymi chorobami układu krążenia (takimi jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa nie kwalifikują się
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie IIB lub wyższej
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni
• Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zakażenia w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 (w tym między innymi otrzymujący doustnie lub dożylnie [IV] antybiotyki) są wykluczeni. Pacjenci z ciężkimi zakażeniami w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 (w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc) są wykluczeni. Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się
• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 (w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc) są wykluczeni.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, w dniu 1 lub w jakimkolwiek momencie badania
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowany ból związany z guzem. Pacjenci wymagający leczenia przeciwbólowego muszą przyjmować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania, bez żadnych zmian w schemacie leczenia przeciwbólowego w ciągu 4 tygodni poprzedzających włączenie
• Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji
• Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból przy dalszym wzroście (np.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)
• Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania