Testing av atezolizumab med eller uten selinexor hos pasienter >= 18 år med alveolar myk delsarkom, aksiomstudien

Inklusjonskriterier:

• For å bli registrert i sikkerhetsinnkjøringen må pasienter ha et avansert bløtvevssarkom (ikke annet spesifisert [NOS]). For å bli registrert i de randomiserte armene må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet alveolært bløtdelssarkom som ikke kan kureres ved kirurgi
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Pasienter med ikke-opererbar, metastatisk og målbar ASPS vil være kvalifisert for den randomiserte delen av denne studien hvis de viser kliniske bevis på sykdomsprogresjon (inkludert anamnese og økende fysiske symptomer). Dokumentasjon på studien vil inkludere en leges begrunnelse som støtter bevis på klinisk sykdomsprogresjon (dvs. økende svulstsmerter)
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av atezolizumab i kombinasjon med selinexor hos pasienter ˂ 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (men pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan inkluderes)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN eller =< 5 x ULN for pasienter med levermetastaser
• Serumkreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gjelder bare for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, slik som lavvektsheparin eller warfarin, bør ha en stabil dose.)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Baseline natrium (Na+) >= 130 mEq/L
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 28 dager er kvalifisert for denne studien
• Administrering av selinexor eller atezolizumab kan ha en negativ effekt på graviditet og utgjøre en risiko for det menneskelige fosteret, inkludert embryodødelighet. Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen, i 90 dager etter siste dose av selinexor, og i 150 dager etter siste dose atezolizumab, avhengig av hva som er lengst. Amming er ikke tillatt mens du bruker selinexor eller i 90 dager etter siste dose av selinexor. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Vilje til å gi biopsiprøver for forskningsformål, bortsett fra pasienter som er registrert på sikkerhetsinnkjøringen
• Evne og vilje til å svelge piller
• Vaksiner beregnet på å forhindre alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) og koronavirussykdom 2019 (COVID-19) er tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som ville forstyrre intestinal absorpsjon

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien. Imidlertid er følgende terapier tillatt:

  • Hormonerstatningsterapi eller p-piller
  • Urtebehandling > 1 uke før syklus 1, dag 1 (urtebehandling ment som anti-kreftbehandling må avbrytes minst 1 uke før syklus 1, dag 1)
  • Palliativ strålebehandling for benmetastaser > 2 uker før syklus 1, dag 1
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-1, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer, for pasienter i randomiserte armer; disse tidligere terapiene er tillatt for pasienter i sikkerhetsinnkjøringen
• Behandling med ethvert annet middel administrert for behandling av pasientens kreft, innen fire halveringstider eller 4 uker før syklus 1, dag 1, avhengig av hva som er kortest
• Andre maligniteter enn ASPS før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års total overlevelsesrate > 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen , ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter som har mottatt akutte, lave doser, systemiske immunsuppressive medisiner eller engangspulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert etter bekreftelse fra hovedetterforsker.
  • Pasienter som har fått mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert
• Pasienter som tar bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi. Bruk av bisfosfonatterapi av andre årsaker (f.eks. benmetastaser eller osteoporose) er tillatt

• Pasienter med kjent malignitet i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er ekskludert, med følgende unntak:

  • Pasienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sykdom kan bli registrert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS
    • Ingen metastaser til hjernestammen, midthjernen, pons, medulla eller lillehjernen
    • Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
    • Ingen pågående krav om deksametason for CNS; pasienter på en stabil dose antikonvulsiva er tillatt.
    • Ingen nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi innen 28 dager før syklus 1, dag 1

  • Pasienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan bli registrert, forutsatt at alle kriteriene oppført ovenfor er oppfylt, samt følgende:

    • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet terapi og ingen bevis for midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og radiografisk screening for den nåværende studien
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 28 dager før syklus 1, dag 1
    • Screening CNS radiografisk studie >= 4 uker fra fullført strålebehandling og >= 2 uker fra seponering av kortikosteroider
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære antistoffer, fusjonsproteiner eller eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller mot en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som atezolizumab eller selinexor
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, tidligere malignitet, annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko fra behandlingskomplikasjoner
• Pasienter som er gravide eller ammer, eller som forventer å bli gravide eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, starter med screeningbesøket til 5 måneder etter siste dose atezolizumab eller 3 måneder etter siste dose selinexor, avhengig av hva som er lengst . En kvinne i fertil alder (WOCBP) som har en positiv uringraviditetstest (f.eks. innen 8 dager) før behandling vil bli ekskludert fra studien. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Kvinner i fertil alder må ha et negativt resultat på uringraviditetstest innen 8 dager før oppstart av studiebehandling. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi atezolizumab er et monoklonalt antistoffmiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med atezolizumab, bør amming avbrytes dersom moren behandles med atezolizumab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde selinexor. På grunn av den potensielle risikoen, må WOCBPs og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og 5 måneder etter fullført atezolizumab-administrering eller 3 måneder etter fullføring av administrering av selinexor, avhengig av hva som er lengst. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon

• Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom

  • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert. For disse pasientene må HBsAg og anti-HBc tester gjøres innen 28 dager før innmelding
  • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). For disse pasientene må en HCV RNA-test gjøres innen 28 dager før registrering

• Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjogren syndrom, Guillain-Barre syndrom, eller multipel syndrom. sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider) i løpet av de foregående 12 månedene
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Pasienter med betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina er ikke kvalifiserte
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Associations funksjonsklassifisering. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse IIB eller bedre
• Pasienter med aktiv tuberkulose (TB) er ekskludert
• Pasienter med milde eller moderate tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1 (inkludert, men ikke begrenset til, som får orale eller intravenøse [IV] antibiotika) er ekskludert. Pasienter med alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1 (inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse) er ekskludert. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert
• Pasienter med alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1 (inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse) er ekskludert.
• Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før syklus 1, dag 1

• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien og inntil 5 måneder etter siste dose atezolizumab

  • Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien
• Historie om leptomeningeal sykdom
• Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt regime ved studiestart, uten endringer i smerteregimet de 4 ukene før registrering
• Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode
• Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonelle defekter eller vanskelige smerter med ytterligere vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for loko-regional terapi hvis det er hensiktsmessig før påmelding
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)
• Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling