Prueba de atezolizumab con o sin selinexor en pacientes >= 18 años con sarcoma alveolar de partes blandas, el estudio Axiom

Criterios de inclusión:

• Para inscribirse en el ensayo de seguridad, los pacientes deben tener un sarcoma de tejido blando avanzado (no especificado [NOS]). Para inscribirse en los brazos aleatorizados, los pacientes deben tener sarcoma alveolar de partes blandas confirmado histológica o citológicamente que no se pueda curar con cirugía.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico
• Los pacientes con ASPS no resecable, metastásico y medible serán elegibles para la parte aleatoria de este estudio si muestran evidencia clínica de progresión de la enfermedad (incluidos los antecedentes y el aumento de los síntomas físicos). La documentación del estudio incluirá la justificación de un médico que respalde la evidencia de progresión clínica de la enfermedad (es decir, aumento del dolor tumoral)
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de atezolizumab en combinación con selinexor en pacientes ˂ 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN institucional o =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional O aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 por Cockcroft-Gault
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN (Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso o warfarina, deben estar en un dosis estable).
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL
• Sodio basal (Na+) >= 130 mEq/L
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 28 días son elegibles para este ensayo.
• La administración de selinexor o atezolizumab puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio, durante 90 días después de la última dosis de selinexor, y durante 150 días después de la última dosis de atezolizumab, lo que sea más largo. No se permite amamantar mientras se toma selinexor o durante 90 días después de la última dosis de selinexor. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Voluntad de proporcionar muestras de biopsia con fines de investigación, excepto pacientes inscritos en el ensayo de seguridad
• Capacidad y disposición para tragar pastillas.
• Se permiten las vacunas destinadas a prevenir el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Criterio de exclusión:

• Síndrome de malabsorción u otras condiciones que podrían interferir con la absorción intestinal

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio. Sin embargo, se permiten las siguientes terapias:

  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
  • Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes del ciclo 1, día 1 (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe interrumpirse al menos 1 semana antes del ciclo 1, día 1)
  • Radioterapia paliativa para metástasis óseas > 2 semanas antes del ciclo 1, día 1
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-1, anti-PD-1 o anti-PD-L1, para pacientes en los brazos aleatorizados; estas terapias previas están permitidas para los pacientes en el período de prueba de seguridad
• Tratamiento con cualquier otro agente administrado para el tratamiento del cáncer del paciente, dentro de las cuatro semividas o 4 semanas antes del ciclo 1, día 1, lo que sea más corto
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta de ASPS antes de la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de supervivencia general [SG] a los 5 años > 90 %), como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente , carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de la necesidad para medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
  • Son elegibles los pacientes que han recibido mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia adrenocortical.
• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática. Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis)

• Se excluyen los pacientes con cáncer primario conocido del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC, con las siguientes excepciones:

  • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
    • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o el cerebelo
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
    • No hay requerimiento continuo de dexametasona para SNC; Se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos.
    • Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de mejoría al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la detección radiográfica para el estudio actual
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1
    • Estudio radiográfico de detección del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos, proteínas de fusión o productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a atezolizumab o selinexor
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, neoplasias malignas previas, cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento
• Pacientes que están embarazadas o amamantando, o que esperan concebir o tener hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab o 3 meses después de la última dosis de selinexor, lo que sea más largo . Una mujer en edad fértil (WOCBP) que tenga una prueba de embarazo en orina positiva (p. ej., dentro de los 8 días) antes del tratamiento será excluida del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina dentro de los 8 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque atezolizumab es un agente de anticuerpo monoclonal con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con atezolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con atezolizumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a selinexor. Debido a los riesgos potenciales, los WOCBP y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 5 meses después de completar la administración de atezolizumab o 3 meses después. finalización de la administración de selinexor, lo que sea más largo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles. Para estos pacientes, las pruebas de HBsAg y anti-HBc deben realizarse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Para estos pacientes, se debe realizar una prueba de ARN del VHC dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré o múltiples esclerosis, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieran psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia) en los 12 meses anteriores
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase IIB o mejor
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa
• Se excluyen los pacientes con signos o síntomas leves o moderados de infección dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 (incluidos, entre otros, los que reciben antibióticos orales o intravenosos [IV]). Se excluyen los pacientes con infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 (incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave). Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Se excluyen los pacientes con infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 (que incluyen, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave).
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
• Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben tener un régimen estable al ingresar al estudio, sin cambios en su régimen para el dolor en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido
• Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)
• Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio