Тестирование атезолизумаба с селинексором или без него у пациентов старше 18 лет с альвеолярной саркомой мягких тканей, исследование Axiom

Критерии включения:

• Для участия в вводном исследовании по безопасности пациенты должны иметь распространенную саркому мягких тканей (иначе не указано [БДУ]). Для включения в рандомизированные группы пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную альвеолярную саркому мягких тканей, которая не поддается хирургическому лечению.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) на рентгенограмме грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) при КТ, МРТ или штангенциркуле при клиническом обследовании
• Пациенты с нерезектабельным, метастатическим и поддающимся измерению ASPS будут иметь право на участие в рандомизированной части этого исследования, если у них будут клинические признаки прогрессирования заболевания (включая анамнез и усиливающиеся физические симптомы). Документация по исследованию будет включать обоснование врача, подтверждающее клиническое прогрессирование заболевания (т. е. усиление боли при опухоли).
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении атезолизумаба в комбинации с селинексором у пациентов в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 70%)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения или = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина > = 30 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как гепарин с низким весом или варфарин, должны стабильная доза.)
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл
• Базовый уровень натрия (Na+) >= 130 мЭкв/л
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 28 дней, имеют право на участие в этом испытании.
• Введение селинексора или атезолизумаба может оказать неблагоприятное влияние на течение беременности и представляет риск для плода человека, включая эмбриолетальность. Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании, в течение 90 дней после последней дозы селинексора и в течение 150 дней после приема последней дозы атезолизумаба, в зависимости от того, что дольше. Грудное вскармливание запрещено во время лечения селинексором или в течение 90 дней после приема последней дозы селинексора. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Готовность предоставить образцы биопсии для исследовательских целей, за исключением пациентов, зарегистрированных на вводном этапе безопасности
• Способность и желание глотать таблетки
• Разрешены вакцины, предназначенные для профилактики тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) и коронавирусной болезни 2019 (COVID-19).

Критерий исключения:

• Синдром мальабсорбции или другие состояния, препятствующие всасыванию в кишечнике.

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование. Тем не менее, разрешены следующие методы лечения:

  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
  • Травяная терапия > 1 недели до цикла 1, день 1 (лечение травами, предназначенное для противораковой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до цикла 1, день 1)
  • Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости > 2 недель до цикла 1, день 1
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-1, анти-PD-1 или анти-PD-L1, для пациентов в рандомизированных группах; эти предшествующие методы лечения разрешены для пациентов, находящихся на вводном этапе безопасности
• Лечение любым другим агентом, назначаемым для лечения рака пациента, в течение четырех периодов полувыведения или за 4 недели до цикла 1, день 1, в зависимости от того, что короче.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, отличные от ASPS, до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя общая выживаемость [OS]> 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки. , немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, в день 1 или в ожидании необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие после получения подтверждения главного исследователя.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или адренокортикальной недостаточности, имеют право на участие.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии. Разрешено использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, при метастазах в кости или остеопорозе).

• Исключаются пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС, за следующими исключениями:

  • Пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть включены в исследование при соблюдении всех следующих критериев:

    • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
    • Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг или мозжечок
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
    • Нет постоянной потребности в дексаметазоне для лечения ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов.
    • Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1

  • Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и рентгенологическим скринингом для текущего исследования.
    • Нет стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные антитела, слитые белки или клеточные продукты яичников китайского хомячка или на любой компонент лекарственной формы атезолизумаба в анамнезе
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с атезолизумабом или селинексором.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, предшествующим злокачественным новообразованием, любым другим заболеванием, метаболической дисфункцией, данными физического осмотра или клиническими лабораторными данными, которые противопоказаны к применению исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнения лечения
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или ожидают зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба или 3 месяцев после последней дозы селинексора, в зависимости от того, что дольше. . Женщина детородного возраста (WOCBP), имеющая положительный тест мочи на беременность (например, в течение 8 дней) до начала лечения, будет исключена из исследования. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 8 дней до начала исследуемого лечения. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку атезолизумаб является препаратом моноклональных антител с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери атезолизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится атезолизумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к селинексору. Из-за потенциальных рисков женщины-женщины и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 5 месяцев после завершения приема атезолизумаба или через 3 месяца после него. завершение введения селинексора, в зависимости от того, что дольше. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие. Для этих пациентов тесты на HBsAg и анти-HBc должны быть выполнены в течение 28 дней до включения в исследование.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС. Для этих пациентов тест на РНК ВГС должен быть сделан в течение 28 дней до регистрации.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или множественные склероз, за ​​следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) допускаются при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов) в течение предыдущих 12 месяцев
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Пациенты со значительным сердечно-сосудистым заболеванием (таким как сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильной аритмией или нестабильной стенокардией не подходят.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны иметь класс IIB или выше.
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Исключаются пациенты с легкими или умеренными признаками или симптомами инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1 (включая, помимо прочего, прием пероральных или внутривенных [в/в] антибиотиков). Пациенты с тяжелыми инфекциями в течение 4 недель до цикла 1, день 1 (включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии) исключаются. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на
• Пациенты с тяжелыми инфекциями в течение 4 недель до цикла 1, день 1 (включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии) исключаются.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
• История лептоменингиальной болезни
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование, без каких-либо изменений в их режиме обезболивания в течение 4 недель до включения.
• Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен
• Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)
• Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения