Test di Atezolizumab con o senza Selinexor in pazienti >= 18 anni con sarcoma della parte molle alveolare, lo studio Axiom

Criterio di inclusione:

• Per essere arruolati nel run-in di sicurezza, i pazienti devono avere un sarcoma dei tessuti molli avanzato (non altrimenti specificato [NAS]). Per essere arruolati nei bracci randomizzati, i pazienti devono avere un sarcoma della parte molle alveolare istologicamente o citologicamente confermato che non sia curabile chirurgicamente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico
• I pazienti con ASPS non resecabile, metastatico e misurabile saranno idonei per la parte randomizzata di questo studio se mostrano evidenza clinica di progressione della malattia (compresa la storia e l'aumento dei sintomi fisici). La documentazione durante lo studio includerà il razionale del medico che supporta l'evidenza della progressione clinica della malattia (ad es. aumento del dolore tumorale)
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di atezolizumab in combinazione con selinexor in pazienti di età ≤ 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale o =< 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN istituzionale O clearance della creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso o warfarin, devono essere in terapia dose stabile.)
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• Sodio (Na+) al basale >= 130 mEq/L
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 28 giorni sono eleggibili per questo studio
• La somministrazione di selinexor o atezolizumab può avere un effetto avverso sulla gravidanza e comporta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio, per 90 giorni dopo l'ultima dose di selinexor, e per 150 giorni dopo l'ultima dose di atezolizumab, qualunque sia il periodo più lungo. L'allattamento al seno non è consentito durante il trattamento con selinexor o per 90 giorni dopo l'ultima dose di selinexor. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a fornire campioni bioptici per scopi di ricerca, ad eccezione dei pazienti arruolati nel run-in di sicurezza
• Capacità e volontà di ingoiare pillole
• Sono consentiti i vaccini destinati a prevenire la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19)

Criteri di esclusione:

• Sindrome da malassorbimento o altre condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento intestinale

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio. Sono comunque consentite le seguenti terapie:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia erboristica > 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1 (la terapia erboristica intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1)
  • Radioterapia palliativa per metastasi ossee > 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Trattamento precedente con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-1, anti-PD-1 o anti-PD-L1, per i pazienti nei bracci randomizzati; queste terapie precedenti sono consentite per i pazienti nel run-in di sicurezza
• Trattamento con qualsiasi altro agente somministrato per il trattamento del cancro del paziente, entro quattro emivite o 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, qualunque sia il più breve
• Storia di tumori maligni diversi dall'ASPS prima dello screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di sopravvivenza globale a 5 anni [OS] > 90%), come il carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato , carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione del bisogno per farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici in acuto, a basso dosaggio o una singola dose pulsata di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale
  • Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica. È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad es. Metastasi ossee o osteoporosi)

• Sono esclusi i pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
    • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo o al cervelletto
    • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
    • Nessun requisito in corso per desametasone per CNS; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti.
    • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo screening radiografico per lo studio in corso
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici, alle proteine ​​di fusione o ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad atezolizumab o selinexor
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata, precedente tumore maligno, qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Pazienti in gravidanza o allattamento, o che prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab o 3 mesi dopo l'ultima dose di selinexor, a seconda di quale sia il più lungo . Una donna in età fertile (WOCBP) che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (ad esempio, entro 8 giorni) prima del trattamento sarà escluso dallo studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine entro 8 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché atezolizumab è un agente anticorpale monoclonale con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab. Questi potenziali rischi possono valere anche per selinexor. A causa dei potenziali rischi, i WOCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 5 mesi dopo il completamento della somministrazione di atezolizumab o 3 mesi dopo completamento della somministrazione di selinexor, qualunque sia il più lungo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei. Per questi pazienti, i test HBsAg e anti-HBc devono essere eseguiti entro 28 giorni prima dell'arruolamento
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. Per questi pazienti, un test dell'RNA dell'HCV deve essere eseguito entro 28 giorni prima dell'arruolamento

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre o più sclerosi, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (che non richiede psoraleni più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali) negli ultimi 12 mesi
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Pazienti con malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II o maggiore della New York Heart Association, infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile non sono ammissibili
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe IIB o superiore
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).
• Sono esclusi i pazienti con segni o sintomi di infezione lievi o moderati entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 (inclusi, ma non limitati a, che ricevono antibiotici per via orale o endovenosa [IV]). Sono esclusi i pazienti con infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti il ​​ciclo 1, giorno 1 (incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave). I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei
• Sono esclusi i pazienti con infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1 (incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave).
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Storia della malattia leptomeningea
• Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio, senza modifiche al loro regime antidolorifico nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento
• Le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero
• Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)
• Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio