Atetsolitsumabin testaus Selinexorin kanssa tai ilman sitä yli 18-vuotiailla potilailla, joilla on alveolaarisen pehmeän osan sarkooma, Axiom Study

Sisällyttämiskriteerit:

• Turvallisuustutkimukseen osallistuakseen potilailla on oltava pitkälle edennyt pehmytkudossarkooma (ei toisin määritelty [NOS]). Satunnaistettuihin ryhmiin pääsyä varten potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu alveolaarisen pehmeän osan sarkooma, jota ei voida parantaa leikkauksella
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm (>= 2 cm) ) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>= 1 cm) TT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella
• Potilaat, joilla on leikkauskelvoton, metastaattinen ja mitattavissa oleva ASPS, ovat kelvollisia tämän tutkimuksen satunnaistettuun osuuteen, jos heillä on kliinisiä todisteita taudin etenemisestä (mukaan lukien historia ja lisääntyvät fyysiset oireet). Tutkimusdokumentaatio sisältää lääkärin perustelut, jotka tukevat näyttöä kliinisen sairauden etenemisestä (eli kasvaimen kivun lisääntymisestä).
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja atetsolitsumabin käytöstä yhdessä selineksorin kanssa ˂ 18-vuotiaiden potilaiden annostuksesta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on < 3 x ULN, voidaan kuitenkin ottaa mukaan)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN tai = < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN TAI kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min/1,73 m^2, kirjoittanut Cockcroft-Gault
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN (tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia, kuten vähäpainoista hepariinia tai varfariinia, tulee olla vakaa annos.)
• Seerumin albumiini >= 2,5 g/dl
• Lähtötason natrium (Na+) >= 130 mekv/l
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 28 päivän kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Selineksorin tai atetsolitsumabin antaminen voi vaikuttaa haitallisesti raskauteen ja aiheuttaa riskin ihmissikiölle, mukaan lukien alkiokuolleisuus. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja miespotilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistumisen ajan 90 päivän ajan viimeisen selinexor-annoksen jälkeen, ja 150 päivän ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Imetys ei ole sallittua selinexor-hoidon aikana tai 90 päivään viimeisen selinexor-annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Halukkuus toimittaa biopsianäytteitä tutkimustarkoituksiin, lukuun ottamatta turvakokeeseen ilmoittautuneita potilaita
• Kyky ja halu niellä pillereitä
• Vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) ja koronavirustaudin 2019 (COVID-19) ehkäisyyn tarkoitetut rokotteet ovat sallittuja.

Poissulkemiskriteerit:

• Imeytymishäiriö tai muut sairaudet, jotka häiritsevät imeytymistä suolistosta

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista. Seuraavat hoidot ovat kuitenkin sallittuja:

  • Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
  • Yrttihoito > 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1 (syöpälääkehoitona tarkoitettu yrttihoito on lopetettava vähintään 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1)
  • Palliatiivinen sädehoito luumetastaaseille > 2 viikkoa ennen sykliä 1, päivä 1
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-1-, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineet, potilaille satunnaistetuissa käsissä; nämä aikaisemmat hoidot ovat sallittuja potilaille, jotka ovat turvassa
• Hoito millä tahansa muulla potilaan syövän hoitoon annetulla aineella neljän puoliintumisajan sisällä tai 4 viikkoa ennen sykliä 1, päivää 1, sen mukaan kumpi on lyhyempi
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain kuin ASPS ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden kokonaiseloonjäämisprosentti [OS] > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ , ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai vaiheen I kohdun syöpä
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai ennakoiden tarvetta systeemisille immunosuppressiivisille lääkkeille tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia, kun päätutkija on vahvistanut
  • Potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan hoitoon, ovat kelvollisia
• Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa oireenmukaiseen hyperkalsemiaan. Bisfosfonaattihoidon käyttö muista syistä (esim. luumetastaasi tai osteoporoosi) on sallittua

• Potilaat, joilla on tiedossa primaarinen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus tai oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät kuulu seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaita, joilla on oireeton hoitamaton keskushermostosairaus, voidaan ottaa mukaan, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    • Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella
    • Ei etäpesäkkeitä aivorunkoon, keskiaivoon, silliin, ydinytimeen tai pikkuaivoon
    • Ei aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa
    • Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille keskushermostoon; potilaat, jotka saavat vakaan annoksen kouristuslääkkeitä, ovat sallittuja.
    • Ei neurokirurgista resektiota tai aivobiopsiaa 28 päivää ennen sykliä 1, päivää 1

  • Potilaita, joilla on oireettomia hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, mikäli kaikki yllä luetellut kriteerit täyttyvät sekä seuraavat:

    • Radiografinen osoitus parantumisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja tämän tutkimuksen radiografisen seulonnan välillä
    • Ei stereotaktista säteilyä tai kokoaivosäteilyä 28 päivää ennen kiertoa 1, päivää 1
    • Keskushermoston seulontatutkimus >= 4 viikkoa sädehoidon päättymisestä ja >= 2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille vasta-aineille, fuusioproteiineille tai kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin atetsolitsumabi tai selineksori
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, aiempi pahanlaatuisuus, mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysinen tutkimuslöydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai odottavat raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana alkaen seulontakäynnistä 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen tai 3 kuukautta viimeisen selineksoriannoksen jälkeen sen mukaan kumpi on pidempi . Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), jolla on positiivinen virtsaraskaustesti (esim. 8 päivän sisällä) ennen hoitoa, suljetaan pois tutkimuksesta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti 8 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska atetsolitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin atetsolitsumabihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan atetsolitsumabilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös selineksoria. Mahdollisten riskien vuoksi WOCBP:n ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 5 kuukautta atetsolitsumabin hoidon päättymisen jälkeen tai 3 kuukautta sen jälkeen. Selinexor-annostelun päätyttyä sen mukaan, kumpi on pidempi. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elin

• Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus

  • Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B ydinantigeenille] -vasta-ainetesti, ovat kelvollisia. Näille potilaille HBsAg- ja anti-HBc-testit on tehtävä 28 päivää ennen ilmoittautumista
  • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen. Näille potilaille on tehtävä HCV RNA -testi 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista

• Aiempi autoimmuunisairaus tai sen riski, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä tai multippeli skleroosi seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia steroideja
    • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisten 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavat kalsineuriinin estäjät; voimakas vaikutus tai oraaliset steroidit) viimeisten 12 kuukauden aikana
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, cryptogenic organizing keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Potilaat, joilla on merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris eivät ole tukikelpoisia
• Potilaille, joilla on sydänsairauden aiempia tai tämänhetkisiä oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttäen New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa IIB tai parempi
• Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (TB), eivät sisälly tähän
• Potilaat, joilla on lieviä tai keskivaikeita infektion merkkejä tai oireita 2 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oraaliset tai suonensisäiset [IV]-antibiootit) on suljettu pois. Potilaat, joilla on vakavia infektioita 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi) eivät sisälly tähän. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelpoisia
• Potilaat, joilla on vakavia infektioita 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi) on suljettu pois.
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen kiertoa 1, päivä 1

• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai sellaisen elävän, heikennetyn rokotteen antaminen tutkimuksen aikana ja enintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

  • Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 tai missään vaiheessa tutkimuksen aikana
• Leptomeningeaalisen sairauden historia
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkitystä, on oltava vakaalla hoito-ohjelmalla tutkimukseen saapuessaan, eikä heidän kipuhoitoihinsa ole muutoksia 4 viikkoa ennen osallistumista
• Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita
• Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun yhteydessä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallishoitoa ennen osallistumista
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)
• Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja
• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista