Afprøvning af Atezolizumab med eller uden Selinexor hos patienter >= 18 år gamle med alveolær bløddelsarkom, aksiomundersøgelsen

Inklusionskriterier:

• For at blive tilmeldt sikkerhedsindkørslen skal patienter have et fremskredent bløddelssarkom (ikke andet specificeret [NOS]). For at blive optaget i de randomiserede arme skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet alveolært bløddelssarkom, der ikke kan helbredes ved kirurgi
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen af ​​thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Patienter med inoperabel, metastatisk og målbar ASPS vil være berettiget til den randomiserede del af denne undersøgelse, hvis de viser kliniske tegn på sygdomsprogression (herunder historie og stigende fysiske symptomer). Undersøgelsesdokumentation vil omfatte en læges begrundelse, der understøtter bevis for klinisk sygdomsprogression (dvs. øget tumorsmerter)
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​atezolizumab i kombination med selinexor til patienter ˂ 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, blive inkluderet)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN eller =< 5 x ULN for patienter med levermetastaser
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 af Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering; patienter, der modtager terapeutisk antikoagulering, såsom lavvægtsheparin eller warfarin, bør være på en stabil dosis.)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Baseline natrium (Na+) >= 130 mækv./l
• Human immundefekt virus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 28 dage er kvalificerede til dette forsøg
• Administration af selinexor eller atezolizumab kan have en negativ effekt på graviditet og udgøre en risiko for det menneskelige foster, herunder embryodød. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, i 90 dage efter den sidste dosis selinexor, og i 150 dage efter den sidste dosis atezolizumab, alt efter hvad der er længst. Amning er ikke tilladt, mens du er på selinexor eller i 90 dage efter den sidste dosis selinexor. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Vilje til at levere biopsiprøver til forskningsformål, undtagen patienter, der er tilmeldt sikkerhedsindkørslen
• Evne og vilje til at sluge piller
• Vacciner beregnet til at forhindre alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) og coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) er tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der ville forstyrre intestinal absorption

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen. Følgende terapier er dog tilladt:

  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
  • Urtebehandling > 1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som anti-kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1)
  • Palliativ strålebehandling for knoglemetastaser > 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-1, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer, til patienter i de randomiserede arme; disse tidligere behandlinger er tilladt for patienter i sikkerhedsindkørslen
• Behandling med ethvert andet middel indgivet til behandling af patientens cancer inden for fire halveringstider eller 4 uger før cyklus 1, dag 1, alt efter hvad der er kortest
• Anamnese med anden malignitet end ASPS før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. 5-års samlet overlevelse [OS]-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen , ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

  • Patienter, der har modtaget akut, lav dosis, systemisk immunsuppressiv medicin eller engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettigede, efter principal investigator-bekræftelse er opnået
  • Patienter, der har fået mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarksinsufficiens er kvalificerede
• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi. Brug af bisfosfonatterapi af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt

• Patienter med kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er udelukket med følgende undtagelser:

  • Patienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sygdom kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS
    • Ingen metastaser til hjernestamme, mellemhjerne, pons, medulla eller lillehjernen
    • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
    • Intet løbende krav om dexamethason til CNS; patienter på en stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt.
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1

  • Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende:

    • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutningen af ​​CNS-styret terapi og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og røntgenscreening for den aktuelle undersøgelse
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1
    • Screening CNS radiografisk undersøgelse >= 4 uger fra afslutning af strålebehandling og >= 2 uger fra seponering af kortikosteroider
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære antistoffer, fusionsproteiner eller kinesisk hamster-ovariecelleprodukter eller over for en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som atezolizumab eller selinexor
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, tidligere malignitet, enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der kontraindicerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Patienter, der er gravide eller ammer, eller som forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab eller 3 måneder efter den sidste dosis selinexor, alt efter hvad der er længst . En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som har en positiv uringraviditetstest (f.eks. inden for 8 dage) før behandling, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af uringraviditetstest inden for 8 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi atezolizumab er et monoklonalt antistofmiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med atezolizumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med atezolizumab. Disse potentielle risici kan også gælde for selinexor. På grund af de potentielle risici skal WOCBP'er og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og 5 måneder efter afslutning af atezolizumab-administration eller 3 måneder efter afslutning af administration af selinexor, alt efter hvad der er længst. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation

• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede. For disse patienter skal HBsAg- og anti-HBc-test udføres inden for 28 dage før indskrivning
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). For disse patienter skal en HCV RNA-test udføres inden for 28 dage før indskrivning

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjogren syndrom, Guillain-Barre syndrom, eller multipel syndrom sclerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke
    • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider) inden for de foregående 12 måneder
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse IIB eller bedre
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket
• Patienter med milde eller moderate tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1 (herunder, men ikke begrænset til, som får oral eller intravenøs [IV] antibiotika) er udelukket. Patienter med alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 (herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af infektionskomplikationer, bakteriæmi eller svær lungebetændelse) er udelukket. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Patienter med alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 (herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse) er udelukket.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
• Historie om leptomeningeal sygdom
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved studiestart, uden ændringer i deres smerteregime i de 4 uger før indskrivning
• Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode
• Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før indskrivning
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)
• Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling