Testen von Atezolizumab mit oder ohne Selinexor bei Patienten >= 18 Jahre alt mit alveolärem Weichteilsarkom, die Axiom-Studie

Einschlusskriterien:

• Um in den Sicherheitslauf aufgenommen zu werden, müssen die Patienten ein fortgeschrittenes Weichteilsarkom (nicht anders spezifiziert [NOS]) haben. Um in die randomisierten Arme aufgenommen zu werden, müssen die Patienten ein histologisch oder zytologisch bestätigtes alveoläres Weichteilsarkom haben, das durch eine Operation nicht heilbar ist
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Patienten mit inoperablem, metastasiertem und messbarem ASPS kommen für den randomisierten Teil dieser Studie infrage, wenn sie klinische Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigen (einschließlich Anamnese und zunehmender körperlicher Symptome). Die Dokumentation während der Studie umfasst die Begründung eines Arztes, die den Nachweis einer klinischen Krankheitsprogression (d. h. zunehmende Tumorschmerzen) unterstützt.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Selinexor bei Patienten im Alter von ˂ 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN der Institution oder = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Serumkreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, wie z stabile Dosis.)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• Baseline Natrium (Na+) >= 130 mEq/L
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 28 Tagen eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Die Verabreichung von Selinexor oder Atezolizumab kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen sich vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme, für 90 Tage nach der letzten Selinexor-Dosis und zur Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) verpflichten für 150 Tage nach der letzten Atezolizumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Stillen ist während der Behandlung mit Selinexor oder für 90 Tage nach der letzten Dosis von Selinexor nicht erlaubt. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Biopsieproben für Forschungszwecke, mit Ausnahme von Patienten, die in den Sicherheitslauf eingeschrieben sind
• Fähigkeit und Bereitschaft, Tabletten zu schlucken
• Impfstoffe zur Vorbeugung gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) sind erlaubt

Ausschlusskriterien:

• Malabsorptionssyndrom oder andere Zustände, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Folgende Therapien sind jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)
  • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockadetherapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-1-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper, für Patienten in den randomisierten Armen; diese Vortherapien sind für Patienten im Sicherheitseinlauf erlaubt
• Behandlung mit einem anderen Wirkstoff zur Behandlung des Krebses des Patienten innerhalb von vier Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Anamnese anderer Malignome als ASPS vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate [OS] > 90%), wie z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses B. Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Vorwegnahme des Bedarfs für systemische immunsuppressive Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Pulsdosis von systemischen immunsuppressiven Medikamenten (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind nach Erhalt der Bestätigung durch den Hauptprüfarzt förderfähig
  • Patienten, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison), Corticosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz erhalten haben, sind geeignet
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie erhalten. Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt

• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
    • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla oder Kleinhirn
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
    • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt.
    • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und dem Röntgenscreening für die aktuelle Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
    • ZNS-Röntgenscreeningstudie >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre Antikörper, Fusionsproteine ​​oder Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder auf einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab oder Selinexor zurückzuführen sind
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, früherer bösartiger Erkrankung, anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunden oder klinischen Laborbefunden, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen Behandlungskomplikationen
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder 3 Monate nach der letzten Dosis von Selinexor, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist . Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die vor der Behandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (z. B. innerhalb von 8 Tagen) hat, wird von der Studie ausgeschlossen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 8 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Atezolizumab ein monoklonaler Antikörper mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für Selinexor gelten. Aufgrund der potenziellen Risiken müssen WOCBPs und Männer zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 5 Monate nach Abschluss der Atezolizumab-Verabreichung oder 3 Monate danach eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Abschluss der Selinexor-Gabe, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme HBsAg- und Anti-HBc-Tests durchgeführt werden
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist. Bei diesen Patienten muss innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme ein HCV-RNA-Test durchgeführt werden

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom oder mehrere Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide) innerhalb der letzten 12 Monate
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung (z. B. einer Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabiler Arrhythmie oder instabiler Angina pectoris sind nicht teilnahmeberechtigt
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse IIB oder besser sein
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Patienten mit leichten oder mittelschweren Anzeichen oder Symptomen einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Einnahme von oralen oder intravenösen [IV] Antibiotika) sind ausgeschlossen. Patienten mit schweren Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung) sind ausgeschlossen. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Patienten mit schweren Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung) sind ausgeschlossen.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben, ohne Änderungen an ihrem Schmerzregime in den 4 Wochen vor der Aufnahme
• Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit
• Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)
• Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung