Testen van atezolizumab met of zonder selinexor bij patiënten >= 18 jaar oud met alveolair wekedelensarcoom, de Axiom-studie

Inclusiecriteria:

• Om deel te nemen aan de veiligheidsinloop moeten patiënten een gevorderd wekedelensarcoom hebben (niet anders gespecificeerd [NOS]). Om te worden opgenomen in de gerandomiseerde groepen, moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigd sarcoom van de alveolaire weke delen hebben dat niet operatief te genezen is
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat door klinisch onderzoek
• Patiënten met inoperabele, gemetastaseerde en meetbare ASPS komen in aanmerking voor het gerandomiseerde deel van deze studie als ze klinisch bewijs vertonen van ziekteprogressie (inclusief geschiedenis en toenemende lichamelijke symptomen). Documentatie tijdens het onderzoek zal de redenering van een arts bevatten die bewijs ondersteunt van klinische ziekteprogressie (d.w.z. toenemende tumorpijn)
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van atezolizumab in combinatie met selinexor bij patiënten ˂ 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN of =< 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
• Serumcreatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF creatinineklaring >= 30 ml/min/1,73 m^2 door Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (Dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals lichtgewicht heparine of warfarine, moeten een stabiele dosis.)
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL
• Basislijn natrium (Na+) >= 130 mEq/L
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die binnen 28 dagen een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Toediening van selinexor of atezolizumab kan een nadelig effect hebben op de zwangerschap en vormt een risico voor de menselijke foetus, inclusief embryoletaliteit. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, gedurende 90 dagen na de laatste dosis selinexor, en gedurende 150 dagen na de laatste dosis atezolizumab, afhankelijk van welke periode het langst is. Borstvoeding is niet toegestaan ​​tijdens de behandeling met selinexor of gedurende 90 dagen na de laatste dosis selinexor. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Bereidheid om biopsiemonsters te verstrekken voor onderzoeksdoeleinden, behalve patiënten die zijn ingeschreven voor de veiligheidsinloop
• Mogelijkheid en bereidheid om pillen te slikken
• Vaccins ter voorkoming van ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en coronavirusziekte 2019 (COVID-19) zijn toegestaan

Uitsluitingscriteria:

• Malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de intestinale absorptie zouden verstoren

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Wel zijn de volgende therapieën toegestaan:

  • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
  • Kruidentherapie > 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 worden gestaakt)
  • Palliatieve radiotherapie bij botmetastasen > 2 weken voor cyclus 1, dag 1
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-1-, anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapeutische antilichamen, voor patiënten in de gerandomiseerde armen; deze eerdere therapieën zijn toegestaan ​​voor patiënten in de veiligheidsinloop
• Behandeling met een ander middel dat wordt toegediend voor de behandeling van de kanker van de patiënt, binnen vier halfwaardetijden of 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, welke korter is
• Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan ASPS voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars totale overlevingspercentage [OS] > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix , niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op behoefte voor systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die een acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulserende dosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie), komen in aanmerking nadat de hoofdonderzoeker bevestiging heeft verkregen.
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie. Gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijvoorbeeld botmetastase of osteoporose) is toegestaan

• Patiënten met een bekende maligniteit van het primaire centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen zijn uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een asymptomatische, onbehandelde CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS
    • Geen uitzaaiingen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla of cerebellum
    • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
    • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan.
    • Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovengenoemde criteria wordt voldaan, evenals aan de volgende:

    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en radiografische screening voor de huidige studie
    • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
    • Screening CZS radiografisch onderzoek >= 4 weken na voltooiing van radiotherapie en >= 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere antilichamen, fusie-eiwitten of eierstokcelproducten van de Chinese hamster of op een bestanddeel van de formulering van atezolizumab
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als atezolizumab of selinexor
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, eerdere maligniteit, enige andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen de patiënt een hoog risico op behandeling complicaties
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab of 3 maanden na de laatste dosis selinexor, afhankelijk van welke periode het langst is . Een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) die een positieve urinezwangerschapstest heeft (bijv. binnen 8 dagen) voorafgaand aan de behandeling, wordt uitgesloten van het onderzoek. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 8 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief urinezwangerschapstestresultaat hebben. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat atezolizumab een monoklonaal antilichaam is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met atezolizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met atezolizumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op selinexor. Vanwege de mogelijke risico's moeten WOCBP's en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 5 maanden na voltooiing van de toediening van atezolizumab of 3 maanden daarna voltooiing van de selinexor-toediening, afhankelijk van wat het langst duurt. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking. Voor deze patiënten moeten HBsAg- en anti-HBc-testen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving worden uitgevoerd
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA). Voor deze patiënten moet binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving een HCV-RNA-test worden uitgevoerd

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre of meerdere sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica worden bijvoorbeeld uitgesloten) zijn toegestaan, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden) in de afgelopen 12 maanden
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met een significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina komen niet in aanmerking
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse IIB of beter zijn
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten
• Patiënten met milde of matige tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (inclusief, maar niet beperkt tot, orale of intraveneuze [IV] antibiotica) zijn uitgesloten. Patiënten met ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking) zijn uitgesloten. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Patiënten met ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname wegens complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking) zijn uitgesloten.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten een stabiel regime volgen bij aanvang van de studie, zonder wijzigingen in hun pijnregime in de 4 weken voorafgaand aan inschrijving
• Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode
• Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)
• Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling