Testa atezolizumab med eller utan selinexor hos patienter >= 18 år gamla med alveolär mjukdelssarkom, Axiom-studien

Inklusionskriterier:

• För att bli inskriven i säkerhetsinkörningen måste patienter ha ett avancerat mjukdelssarkom (ej specificerat på annat sätt [NOS]). För att bli inskriven i de randomiserade armarna måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat alveolärt mjukdelssarkom som inte kan botas genom kirurgi
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) genom lungröntgen eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-skanning, MRI eller mätok genom klinisk undersökning
• Patienter med icke-opererbar, metastaserad och mätbar ASPS kommer att vara berättigade till den randomiserade delen av denna studie om de visar kliniska tecken på sjukdomsprogression (inklusive historia och ökande fysiska symtom). Studiedokumentation kommer att inkludera en läkares motivering som stöder bevis på klinisk sjukdomsprogression (d.v.s. ökad tumörsmärta)
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av atezolizumab i kombination med selinexor hos patienter ˂ 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (dock kan patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN eller =< 5 x ULN för patienter med levermetastaser
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionell ULN ELLER kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (Detta gäller endast för patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering, såsom lågviktsheparin eller warfarin, bör vara på en stabil dos.)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Baslinje natrium (Na+) >= 130 mekv/l
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 28 dagar är berättigade till denna studie
• Administrering av selinexor eller atezolizumab kan ha en negativ effekt på graviditeten och utgöra en risk för det mänskliga fostret, inklusive embryodödlighet. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet, i 90 dagar efter den sista dosen av selinexor, och i 150 dagar efter den sista dosen av atezolizumab, beroende på vilket som är längst. Amning är inte tillåten medan du tar selinexor eller under 90 dagar efter den sista dosen av selinexor. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Villighet att tillhandahålla biopsiprover för forskningsändamål, förutom patienter som är inskrivna på säkerhetsinkörningen
• Förmåga och vilja att svälja piller
• Vacciner avsedda att förebygga allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) och coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) är tillåtna

Exklusions kriterier:

• Malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd som skulle störa intestinal absorption

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien. Följande terapier är dock tillåtna:

  • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel
  • Örtbehandling > 1 vecka före cykel 1, dag 1 (växtbaserad behandling avsedd som anti-cancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka före cykel 1, dag 1)
  • Palliativ strålbehandling för skelettmetastaser > 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-1, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar, för patienter i de randomiserade armarna; dessa tidigare terapier är tillåtna för patienter i säkerhetsinkörningen
• Behandling med något annat medel som administreras för behandling av patientens cancer, inom fyra halveringstider eller 4 veckor före cykel 1, dag 1, beroende på vilket som är kortast
• Andra maligniteter i anamnesen än ASPS före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års total överlevnad [OS] > 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen , icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinom in situ eller stadium I livmodercancer
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov för systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandling, med följande undantag:

  • Patienter som har fått akuta, låga doser, systemiska immunsuppressiva läkemedel eller engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade efter att huvudutredarens bekräftelse har erhållits
  • Patienter som har fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade
• Patienter som tar bisfosfonatbehandling för symtomatisk hyperkalcemi. Användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten

• Patienter med känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS) eller symtomatiska CNS-metastaser är uteslutna, med följande undantag:

  • Patienter med asymtomatisk obehandlad CNS-sjukdom kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    • Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS
    • Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla eller lillhjärnan
    • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
    • Inget pågående krav på dexametason för CNS; patienter på en stabil dos antikonvulsiva medel är tillåtna.
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi inom 28 dagar före cykel 1, dag 1

  • Patienter med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla kriterier som anges ovan är uppfyllda samt följande:

    • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och röntgenscreening för den aktuella studien
    • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar före cykel 1, dag 1
    • Screening CNS-röntgenstudie >= 4 veckor från avslutad strålbehandling och >= 2 veckor från utsättande av kortikosteroider
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära antikroppar, fusionsproteiner eller äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som atezolizumab eller selinexor
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom, tidigare malignitet, någon annan sjukdom, metabolisk dysfunktion, fynd vid fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, eller kan göra att patienten löper hög risk från behandlingskomplikationer
• Patienter som är gravida eller ammar, eller som förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med start med screeningbesöket till och med 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab eller 3 månader efter den sista dosen av selinexor, beroende på vilket som är längst . En kvinna i fertil ålder (WOCBP) som har ett positivt uringraviditetstest (t.ex. inom 8 dagar) före behandling kommer att uteslutas från studien. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstestresultat inom 8 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom atezolizumab är ett monoklonalt antikroppsmedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med atezolizumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med atezolizumab. Dessa potentiella risker kan även gälla selinexor. På grund av de potentiella riskerna måste WOCBPs och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och 5 månader efter avslutad administrering av atezolizumab eller 3 månader efter avslutad administrering av selinexor, beroende på vilket som är längst. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation

• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade. För dessa patienter måste HBsAg- och anti-HBc-tester göras inom 28 dagar före inskrivning
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA). För dessa patienter måste ett HCV RNA-test göras inom 28 dagar före inskrivningen

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillain-Barre syndrom, eller multipel sjukdom skleros, med följande undantag:

  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (som inte kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; hög potens eller orala steroider) under de föregående 12 månaderna
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Patienter med betydande hjärt-kärlsjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader före påbörjad studiebehandling, instabil arytmi eller instabil angina är inte berättigade
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Associations funktionsklassificering. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass IIB eller bättre
• Patienter med aktiv tuberkulos (TB) är uteslutna
• Patienter med milda eller måttliga tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1 (inklusive, men inte begränsat till, som får orala eller intravenösa [IV] antibiotika) är uteslutna. Patienter med allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 (inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation) exkluderas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade
• Patienter med allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 (inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation) exkluderas.
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien och upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien
• Historik av leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsplan vid inträde i studien, utan förändringar av sin smärtkur under de fyra veckorna före inskrivningen
• Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning
• Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före inskrivning
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)
• Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
• Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas