Testando Atezolizumabe com ou Sem Selinexor em Pacientes >= 18 Anos com Sarcoma Alveolar de Partes Moles, o Estudo Axiom

Critério de inclusão:

• Para serem inscritos no teste de segurança, os pacientes devem ter um sarcoma avançado de tecidos moles (sem outra especificação [NOS]). Para serem inscritos nos braços randomizados, os pacientes devem ter sarcoma alveolar de partes moles histológica ou citologicamente confirmado que não seja curável por cirurgia
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico
• Os pacientes com ASPS irressecável, metastático e mensurável serão elegíveis para a parte randomizada deste estudo se apresentarem evidências clínicas de progressão da doença (incluindo histórico e sintomas físicos crescentes). A documentação do estudo incluirá a justificativa do médico que apóia a evidência da progressão clínica da doença (ou seja, aumento da dor do tumor)
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de atezolizumabe em combinação com selinexor em pacientes ˂ 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica = < 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional ou =< 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault
• Razão Normalizada Internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (Aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso ou varfarina, devem estar em tratamento dose estável.)
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL
• Sódio basal (Na+) >= 130 mEq/L
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 28 dias são elegíveis para este estudo
• A administração de selinexor ou atezolizumab pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo a letalidade do embrião. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, por 90 dias após a última dose de selinexor, e por 150 dias após a última dose de atezolizumabe, o que for mais longo. A amamentação não é permitida durante o tratamento com selinexor ou por 90 dias após a última dose de selinexor. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disposição para fornecer amostras de biópsia para fins de pesquisa, exceto pacientes inscritos no teste de segurança
• Capacidade e vontade de engolir comprimidos
• Vacinas destinadas a prevenir a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e doença de coronavírus 2019 (COVID-19) são permitidas

Critério de exclusão:

• Síndrome de má absorção ou outras condições que possam interferir na absorção intestinal

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo. No entanto, as seguintes terapias são permitidas:

  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
  • Terapia à base de ervas > 1 semana antes do ciclo 1, dia 1 (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do ciclo 1, dia 1)
  • Radioterapia paliativa para metástases ósseas > 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-1, anti-PD-1 ou anti-PD-L1, para pacientes nos braços randomizados; essas terapias anteriores são permitidas para pacientes no teste de segurança
• Tratamento com qualquer outro agente administrado para o tratamento do câncer do paciente, dentro de quatro meias-vidas ou 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, o que for mais curto
• História de malignidade diferente de ASPS antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de sobrevida global [OS] em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado , carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino estágio I
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação da necessidade para medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dose ou dose única de pulsos de medicamentos imunossupressores sistêmicos (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis após a confirmação do investigador principal.
  • Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical são elegíveis
• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática. O uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido

• Pacientes com malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC são excluídos, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
    • Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, bulbo ou cerebelo
    • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
    • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos.
    • Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

    • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e triagem radiográfica para o estudo atual
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1
    • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos, proteínas de fusão ou produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao atezolizumabe ou selinexor
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, malignidade prévia, qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindica o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Pacientes grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 5 meses após a última dose de atezolizumabe ou 3 meses após a última dose de selinexor, o que for mais longo . Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que tenha um teste de gravidez de urina positivo (por exemplo, dentro de 8 dias) antes do tratamento será excluída do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez na urina até 8 dias antes do início do tratamento do estudo. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o atezolizumabe é um agente de anticorpo monoclonal com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com atezolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumabe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar ao selinexor. Devido aos riscos potenciais, WOCBPs e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 5 meses após a conclusão da administração de atezolizumabe ou 3 meses após conclusão da administração de selinexor, o que for mais longo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio

• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis. Para esses pacientes, os testes de HBsAg e anti-HBc devem ser feitos até 28 dias antes da inscrição
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucleico (RNA) do HCV. Para esses pacientes, um teste de HCV RNA deve ser feito dentro de 28 dias antes da inscrição

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre ou múltiplas esclerose, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides orais) nos 12 meses anteriores
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Pacientes com doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável não são elegíveis
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe IIB ou melhor
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Pacientes com sinais ou sintomas leves ou moderados de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1 (incluindo, mas não limitado a, receber antibióticos orais ou intravenosos [IV]) são excluídos. Pacientes com infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 (incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave) são excluídos. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Pacientes com infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 (incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave) são excluídos.
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou em qualquer momento durante o estudo
• Histórico de doença leptomeníngea
• Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo, sem alterações em seu regime de dor nas 4 semanas anteriores à inscrição
• Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido
• Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)
• Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo