Pramipexole pour la dépression anhédonique (PRIME-PRAXOL)

Il s'agit d'un essai médicamenteux randomisé en double aveugle dans lequel 80 patients sont inclus et traités avec du pramipexole adjuvant ou un placebo pendant 9 semaines. L'essai de traitement sera complété par deux sous-essais avec examen IRMf et ponction lombaire chez les sujets de recherche qui souhaitent participer (non obligatoire pour la participation à l'essai principal).

L'objectif du projet est d'administrer le pramipexole comme adjuvant au traitement antidépresseur en cours de patients souffrant de troubles affectifs avec un profil symptomatique caractérisé par l'anhédonie. Cet essai pourrait combler une importante lacune dans les connaissances grâce à i) l'inclusion de patients dépressifs présentant des symptômes d'anhédonie importants, quel que soit le diagnostic initial, ii) l'utilisation des symptômes d'anhédonie comme critère de jugement principal, iii) l'utilisation de doses plus élevées de pramipexole par rapport aux études précédentes et iv) l'utilisation de l'IRMf et des biomarqueurs pour prédire la réponse au traitement à l'avenir. Afin d'obtenir une dose plus élevée et un effet de traitement suffisant par rapport à précédemment, et d'éviter des effets indésirables intolérables, un schéma posologique flexible sera utilisé. Selon la littérature, cela devrait être une dose moyenne d'environ 1,75 mg base/jour, mais on s'attend à ce qu'elle varie d'un individu à l'autre. Dans une étude pilote, la dose moyenne de pramipexole chez les participants était de 2,51 mg de base/jour (équivalent à 3,59 mg de sel/jour). Par exemple, les récepteurs D3 sont connus pour varier avec l'âge (moins à des âges plus avancés) et donc les personnes plus âgées tolèrent et nécessitent des doses plus élevées pour obtenir l'efficacité du traitement. Des échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien (LCR) sont prélevés pour l'analyse de la dopamine et des marqueurs inflammatoires et pour l'analyse génétique liée à ces systèmes afin d'étudier toute association entre l'inflammation et les symptômes d'anhédonie, le dysfonctionnement du système de récompense cérébrale et la réponse au traitement au pramipexole. En outre, une étude IRMf (Monetary Incentive Delay task : test du système de récompense) doit être réalisée avant et après le traitement par le pramipexole, qui pourra être utilisée dans de futures études de suivi pour étudier le dysfonctionnement du système de récompense dans l'anhédonie et pour prédire analyses de l'effet thérapeutique du pramipexole.

Avant la visite de référence, un dépistage par IRMf est effectué pour les sujets de recherche participant au sous-essai IRMf. Avant que le sujet de recherche ne commence le traitement avec le pramipexole ou le placebo, des échantillons de sang (et de LCR si le sujet de recherche participe au sous-essai sur le LCR) seront prélevés pour être stockés dans une biobanque. Les participants à l'étude sont évalués avec l'échelle de plaisir de Snaith-Hamilton, l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton en 6 éléments et auto-évalués avec l'échelle d'évaluation de l'anhédonie dimensionnelle, l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg, l'échelle d'évaluation de l'apathie, l'échelle de gravité de l'insomnie, l'évaluation du trouble d'anxiété généralisée en 7 éléments échelle et l'échelle de qualité de vie Brève de Brunnsviken. Les médicaments d'essai sont délivrés par le personnel d'essai et le participant à l'étude commence le traitement selon un calendrier de titration. Un journal de dosage est distribué et le sujet de recherche est chargé d'apporter ce journal rempli à la prochaine visite. Les résultats de la mesure de l'activité entre le dépistage et la ligne de base sont notés et la mesure de l'activité se poursuit pendant que le traitement par le pramipexole est administré. Avant de commencer le traitement par le pramipexole, un examen IRMf et une ponction lombaire seront effectués pour les sujets de recherche participant au(x) sous-essai(s).

Après la visite de dépistage et la randomisation, un membre du personnel non aveugle place les bons packs de placebo ou de traitement actif à différentes concentrations à distribuer au cours de l'étude dans une boîte unique pour chaque sujet de recherche. Un journal de bord est tenu des colis placés dans chaque caisse. Les participants à l'étude reçoivent des informations orales et écrites sur la façon de prendre les comprimés. Toutes les trois semaines au cours de l'étude, le sujet de recherche sera appelé pour une visite physique pour discuter de l'évaluation des symptômes, du plan de titration et des effets indésirables (à l'aide d'échelles d'évaluation) : de nouvelles estimations, y compris SHAPS et HDRS-6, sont effectuées. Le suivi des effets indésirables, tels que l'apparition de manie et de troubles du contrôle des impulsions tels que la dépendance au jeu, est effectué à l'aide d'un formulaire basé sur l'échelle d'évaluation de la manie de Young Ziegler (YMRS), l'indice de gravité du jeu problématique (PGSI) et le questionnaire pour les joueurs impulsifs. Troubles compulsifs dans la maladie de Parkinson (QUIP). La conformité est jugée suffisante pour continuer à participer à l'étude. Si des effets indésirables intolérables se développent, le sujet de recherche sera invité à contacter l'investigateur et la stratégie sera de revenir à la dernière dose tolérable et d'attendre sept jours avant de tenter une nouvelle augmentation de dose. Les compteurs d'activité seront vérifiés lors des visites de suivi. Au moment de la visite, le sujet de recherche reçoit des médicaments expérimentaux jusqu'à la prochaine visite prévue et des informations sur la façon de les prendre. Les médicaments non utilisés sont collectés pour des contrôles de conformité. Les médicaments d'essai distribués et retournés sont enregistrés. Entre les visites, les sujets de recherche sont contactés par téléphone pour vérifier leur statut de titrage et les éventuels effets indésirables.

Après neuf semaines, une dernière visite est effectuée. De nouveaux échantillons de sang pour la biobanque sont prélevés lors de la visite. Un nouvel examen IRMf et une ponction lombaire seront effectués sur les sujets de recherche participant au sous-essai. La dose maximale tolérable de pramipexole est notée et de nouvelles estimations psychométriques sont réalisées. Les compteurs d'activité sont lus et soumis. Après avoir terminé l'étude, le participant à la recherche verra un médecin non aveugle à la clinique. Si le sujet de recherche est randomisé pour recevoir un traitement actif, il a le choix de continuer le pramipexole (mais en dehors de l'essai) ou de diminuer le pramipexole selon le calendrier de diminution.