Pramipexol pro anhedonickou depresi (PRIME-PRAXOL)

Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, do které je zařazeno 80 pacientů, kteří jsou léčeni adjuvantem pramipexolem nebo placebem po dobu 9 týdnů. Léčebná studie bude doplněna o dvě dílčí studie s vyšetřením fMRI a lumbální punkcí u výzkumných subjektů, které se chtějí zúčastnit (není povinné pro účast v hlavním hodnocení).

Cílem projektu je podávání pramipexolu jako adjuvans k probíhající antidepresivní léčbě pacientů s afektivními poruchami se symptomovým profilem charakterizovaným anhedonií. Tato studie může vyplnit důležitou mezeru ve znalostech prostřednictvím i) zahrnutí pacientů s depresí s významnými příznaky anhedonie bez ohledu na výchozí diagnózu, ii) použití symptomů anhedonie jako primárního výsledného měřítka, iii) použití vyšších dávek pramipexolu ve srovnání s předchozími studiemi a iv) použití fMRI a biomarkerů k predikci odpovědi na léčbu v budoucnosti. Aby se dosáhlo vyššího dávkování a dostatečného léčebného účinku ve srovnání s dříve a aby se zabránilo nesnesitelným nežádoucím reakcím, bude použito flexibilní dávkovací schéma. Podle literatury by to měla být průměrná dávka asi 1,75 mg báze/den, ale očekává se, že se bude mezi jednotlivci lišit. V pilotní studii byla průměrná dávka pramipexolu mezi účastníky 2,51 mg báze/den (ekvivalentní 3,59 mg soli/den). Například je známo, že D3 receptory se mění s věkem (méně ve vyšším věku), a proto starší jedinci tolerují a vyžadují vyšší dávky k dosažení účinnosti léčby. Vzorky krve a mozkomíšního moku (CSF) se odebírají pro analýzu dopaminu a zánětlivých markerů a pro genetickou analýzu spojenou s těmito systémy, aby se zjistila jakákoli souvislost mezi symptomy zánětu a anhedonie, dysfunkcí systému odměny mozku a léčebnou odpovědí na pramipexol. Kromě toho se před a po léčbě pramipexolem plánuje provedení studie fMRI (Monetary Incentive Delay task: systém odměňování), kterou lze použít v budoucích následných studiích ke zkoumání dysfunkce systému odměn u anhedonie a pro prediktivní analýzy léčebného účinku pramipexolu.

Před základní návštěvou je u výzkumných subjektů účastnících se dílčí studie fMRI proveden screening fMRI. Před tím, než výzkumný subjekt zahájí léčbu pramipexolem nebo placebem, budou odebrány vzorky krve (a CSF, pokud se výzkumný subjekt účastní dílčího hodnocení CSF) pro uložení do biobanky. Účastníci studie jsou hodnoceni pomocí Snaith-Hamiltonovy škály potěšení, Hamiltonovy 6-položkové hodnotící škály deprese a sebehodnocení pomocí Dimensional Anhedonia Rating Scale, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, Apathy Evaluation Scale, Insomnia Scale, Generalised Anhedonia Rating Scale. stupnice a Brunnsviken Brief Quality of Life scale. Zkušební léky vydává zkušební personál a účastník studie zahájí léčbu podle titračního schématu. Je distribuován dávkovací deník a výzkumný subjekt je instruován, aby tento vyplněný deník přinesl na příští návštěvu. Výsledky měření aktivity mezi screeningem a výchozí hodnotou jsou zaznamenány a měření aktivity pokračuje během léčby pramipexolem. Před zahájením léčby pramipexolem bude u výzkumných subjektů účastnících se dílčího hodnocení provedeno vyšetření fMRI a lumbální punkce.

Po screeningové návštěvě a randomizaci vloží nezaslepený zaměstnanec správná balení buď placeba, nebo aktivní léčby v různých koncentracích, které mají být distribuovány během studie, do krabice jedinečné pro každý výzkumný subjekt. O balících umístěných v každé krabici je veden deník. Účastníci studie dostávají ústní a písemné informace o tom, jak tablety užívat. Každý třetí týden během studie bude výzkumný subjekt pozván na fyzickou návštěvu, aby se prodiskutovalo hodnocení symptomů, plán titrace a nežádoucí reakce (pomocí hodnotících škál): Provádějí se nové odhady včetně SHAPS a HDRS-6. Sledování nežádoucích reakcí, jako je nástup mánie a poruchy kontroly impulzivity, jako je závislost na hazardních hrách, se provádí pomocí formuláře založeného na Young Ziegler Mania Rating Scale (YMRS), indexu závažnosti hazardního hraní (PGSI) a dotazníku pro impulzivní- Kompulzivní poruchy u Parkinsonovy choroby (QUIP). Shoda je hodnocena jako dostatečná pro pokračující účast ve studii. Pokud se objeví netolerovatelné nežádoucí reakce, bude výzkumný subjekt požádán, aby kontaktoval zkoušejícího a strategií bude vrátit se k poslední tolerovatelné dávce a počkat sedm dní, než se pokusí o nové zvýšení dávky. Měřiče aktivity budou kontrolovány při následných návštěvách. V době návštěvy obdrží výzkumný subjekt hodnocené léčivé přípravky do další plánované návštěvy a informace o tom, jak je užívat. Nepoužité léky se shromažďují pro kontroly souladu. Vydané a vrácené zkušební léky jsou zaprotokolovány. Mezi návštěvami jsou výzkumné subjekty telefonicky kontaktovány, aby zkontrolovaly stav jejich titrace a možné nežádoucí reakce.

Po devíti týdnech se uskuteční poslední návštěva. V době návštěvy se odebírají nové vzorky krve pro biobanku. U výzkumných subjektů účastnících se dílčího hodnocení bude provedeno nové vyšetření fMRI a lumbální punkce. Je zaznamenána maximální tolerovatelná dávka pramipexolu a jsou provedeny nové psychometrické odhady. Měřiče aktivity jsou odečítány a odesílány. Po dokončení studie uvidí účastník výzkumu na klinice nezaslepeného lékaře. Pokud je výzkumný subjekt randomizován k aktivní léčbě, má na výběr, zda bude pokračovat v pramipexolu (ale mimo studii), nebo bude pramipexol omezovat podle plánu snižování.