Pramipexolo per la depressione anedonica (PRIME-PRAXOL)

Si tratta di uno studio farmacologico randomizzato in doppio cieco in cui 80 pazienti sono inclusi e trattati con pramipexolo adiuvante o placebo per 9 settimane. La sperimentazione terapeutica sarà integrata da due sotto-prove con esame fMRI e puntura lombare nei soggetti di ricerca che desiderano partecipare (non obbligatorio per la partecipazione alla sperimentazione principale).

Lo scopo del progetto è di somministrare pramipexolo come coadiuvante al trattamento antidepressivo in corso di pazienti con disturbi affettivi con un profilo sintomatologico caratterizzato da anedonia. Questo studio può colmare un'importante lacuna conoscitiva attraverso i) l'inclusione di pazienti depressi con sintomi di anedonia significativi indipendentemente dalla diagnosi di base, ii) l'uso dei sintomi di anedonia come misura di esito primaria, iii) l'uso di dosi più elevate di pramipexolo rispetto agli studi precedenti e iv) l'uso di fMRI e biomarcatori per prevedere la risposta al trattamento in futuro. Al fine di ottenere un dosaggio più elevato e un effetto terapeutico sufficiente rispetto a prima ed evitare reazioni avverse intollerabili, verrà utilizzato un programma di dosaggio flessibile. Secondo la letteratura, questa dovrebbe essere una dose media di circa 1,75 mg base/die, ma dovrebbe variare da individuo a individuo. In uno studio pilota, la dose media di pramipexolo tra i partecipanti era di 2,51 mg base/giorno (equivalente a 3,59 mg di sale/giorno). Ad esempio, è noto che i recettori D3 variano con l'età (meno in età avanzata) e quindi gli individui più anziani tollerano e richiedono dosi più elevate per ottenere l'efficacia del trattamento. Vengono prelevati campioni di sangue e liquido cerebrospinale (CSF) per l'analisi della dopamina e dei marcatori infiammatori e per l'analisi genetica collegata a questi sistemi per indagare su qualsiasi associazione tra sintomi di infiammazione e anedonia, disfunzione del sistema di ricompensa cerebrale e risposta al trattamento al pramipexolo. Inoltre, è previsto uno studio fMRI (Monetary Incentive Delay task: test del sistema di ricompensa) prima e dopo il trattamento con pramipexolo, che può essere utilizzato in futuri studi di follow-up per indagare sulla disfunzione del sistema di ricompensa nell'anedonia e per predittive analisi dell'effetto del trattamento di pramipexolo.

Prima della visita di base, viene eseguito lo screening fMRI per i soggetti di ricerca che partecipano al sub-trial fMRI. Prima che il soggetto della ricerca inizi il trattamento con pramipexolo o placebo, verranno prelevati campioni di sangue (e CSF se il soggetto della ricerca partecipa al sub-trial CSF) per la conservazione in una biobanca. I partecipanti allo studio sono valutati con Snaith-Hamilton Pleasure Scale, Hamilton Depression 6-item rating scale e autovalutati con Dimensional Anhedonia Rating Scale, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, Apathy Evaluation Scale, Insomnia Severity Scale, Generalized Anxiety Disorder 7-item rating scala e scala Brunnsviken Brief Quality of Life. I farmaci di prova vengono dispensati dal personale di prova e il partecipante allo studio inizia il trattamento secondo un programma di titolazione. Viene distribuito un diario di dosaggio e al soggetto della ricerca viene chiesto di portare questo diario completo alla visita successiva. I risultati della misurazione dell'attività tra lo screening e il basale vengono annotati e la misurazione dell'attività continua mentre viene somministrato il trattamento con pramipexolo. Prima di iniziare il trattamento con pramipexolo, verrà eseguito un esame fMRI e una puntura lombare per i soggetti di ricerca che partecipano al/i sub-trial.

Dopo la visita di screening e la randomizzazione, un membro del personale non cieco posiziona le confezioni corrette di placebo o trattamento attivo in diverse concentrazioni da distribuire durante lo studio in una scatola unica per ciascun soggetto della ricerca. Viene tenuto un registro dei colli inseriti in ogni scatola. Ai partecipanti allo studio vengono fornite informazioni orali e scritte su come assumere le compresse. Ogni terza settimana durante lo studio, il soggetto della ricerca sarà chiamato per una visita fisica per discutere valutazione dei sintomi, piano di titolazione e reazioni avverse (utilizzando scale di valutazione): Vengono eseguite nuove stime tra cui SHAPS e HDRS-6. Il monitoraggio delle reazioni avverse, come l'insorgenza di mania e disturbi del controllo degli impulsi come la dipendenza dal gioco d'azzardo, viene effettuato utilizzando un modulo basato sulla Young Ziegler Mania Rating Scale (YMRS), sul Problem Gambling Severity Index (PGSI) e sul Questionnaire for Impulsive- Disturbi compulsivi nella malattia di Parkinson (QUIP). La conformità è valutata come sufficiente per continuare la partecipazione allo studio. Se si sviluppano reazioni avverse intollerabili, al soggetto della ricerca verrà chiesto di contattare lo sperimentatore e la strategia sarà quella di tornare all'ultima dose tollerabile e attendere sette giorni prima di tentare un nuovo aumento della dose. I misuratori di attività saranno controllati durante le visite di follow-up. Al momento della visita, il soggetto della ricerca riceve i medicinali sperimentali fino alla successiva visita programmata e le informazioni su come assumerli. I medicinali non utilizzati vengono raccolti per i controlli di conformità. I medicinali di prova dispensati e restituiti vengono registrati. Tra una visita e l'altra, i soggetti della ricerca vengono contattati telefonicamente per verificare il loro stato di titolazione e le possibili reazioni avverse.

Dopo nove settimane, viene effettuata un'ultima visita. Al momento della visita vengono prelevati nuovi campioni di sangue per la biobanca. Il nuovo esame fMRI e la puntura lombare saranno eseguiti sui soggetti di ricerca che partecipano al sub-trial. Viene annotata la dose massima tollerabile di pramipexolo e vengono eseguite nuove stime psicometriche. I contatori di attività vengono letti e inviati. Dopo aver completato lo studio, il partecipante alla ricerca vedrà un medico non cieco presso la clinica. Se il soggetto della ricerca viene randomizzato al trattamento attivo, può scegliere se continuare con il pramipexolo (ma al di fuori della sperimentazione) o ridurre gradualmente il pramipexolo secondo il programma di riduzione graduale.