Pramipexol för anhedonisk depression (PRIME-PRAXOL)

Detta är en randomiserad, dubbelblind läkemedelsprövning där 80 patienter ingår och behandlas med adjuvant pramipexol eller placebo under 9 veckor. Behandlingsförsöket kommer att kompletteras med två delstudier med fMRI-undersökning och lumbalpunktion hos forskningspersoner som önskar delta (ej obligatoriskt för deltagande i huvudförsöket).

Syftet med projektet är att administrera pramipexol som adjuvans till pågående antidepressiv behandling av patienter med affektiva sjukdomar med en symtomprofil som kännetecknas av anhedoni. Denna studie kan fylla en viktig kunskapslucka genom i) inkluderingen av depressiva patienter med signifikanta anhedonisymtom oavsett baslinjediagnos, ii) användningen av anhedonisymtom som primärt resultatmått, iii) användningen av högre doser av pramipexol jämfört med tidigare studier och iv) användning av fMRI och biomarkörer för att förutsäga behandlingssvar i framtiden. För att uppnå en högre dos och tillräcklig behandlingseffekt jämfört med tidigare, och undvika oacceptabla biverkningar, kommer ett flexibelt doseringsschema att användas. Enligt litteraturen ska detta vara en genomsnittlig dos på cirka 1,75 mg bas/dag men förväntas variera mellan individer. I en pilotstudie var medeldosen av pramipexol bland deltagarna 2,51 mg bas/dag (motsvarande 3,59 mg salt/dag). Till exempel är D3-receptorer kända för att variera med åldern (färre vid högre åldrar) och därför tål och kräver äldre individer högre doser för att uppnå behandlingseffektivitet. Blod- och cerebrospinalvätskeprover (CSF) tas för analys av dopamin och inflammatoriska markörer och för genetisk analys kopplad till dessa system för att undersöka eventuella samband mellan inflammation och anhedonisymtom, dysfunktion i hjärnans belöningssystem och behandlingssvar på pramipexol. Dessutom planeras en fMRI-studie (Monetary Incentive Delay task: reward-system test) att utföras före och efter behandling med pramipexol, som kan användas i framtida uppföljningsstudier för att undersöka belöningssystemets dysfunktion vid anhedoni och för prediktiv analyser av behandlingseffekten av pramipexol.

Före baslinjebesöket utförs fMRI-screening för de forskningspersoner som deltar i fMRI-delstudien. Innan försökspersonen påbörjar behandling med pramipexol eller placebo kommer blodprov (och CSF om försökspersonen deltar i CSF-delförsöket) att tas för förvaring i en biobank. Studiedeltagare bedöms med Snaith-Hamilton Pleasure Scale, Hamilton Depression 6-punkts betygsskala och självutvärderade med Dimensional Anhedonia Rating Scale, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, Apathy Evaluation Scale, Insomnia Severity Scale, Generalized Anxiety Disorder 7-item rating. skala och Brunnsviken Brief Quality of Life-skala. Provläkemedel dispenseras av försökspersonal och studiedeltagaren påbörjar behandling enligt ett titreringsschema. En doseringsdagbok delas ut och försökspersonen får i uppdrag att ta med denna ifyllda dagbok till nästa besök. Aktivitetsmätningsresultat mellan screening och baslinje noteras och aktivitetsmätningen fortsätter medan behandling med pramipexol ges. Innan behandling med pramipexol påbörjas kommer en fMRI-undersökning och lumbalpunktion att utföras för de försökspersoner som deltar i delstudien(erna).

Efter screeningbesöket och randomiseringen placerar en oblindad personal de korrekta förpackningarna med antingen placebo eller aktiv behandling i olika koncentrationer för att delas ut under studien i en låda som är unik för varje forskningsperson. En loggbok förs över de paket som placeras i varje låda. Studiedeltagarna får muntlig och skriftlig information om hur man tar tabletterna. Var tredje vecka under studien kommer forskarpersonen att kallas till ett fysiskt besök för att diskutera symtombedömning, titreringsplan och biverkningar (med hjälp av betygsskalor): Nya uppskattningar inklusive SHAPS och HDRS-6 görs. Övervakning av biverkningar, såsom uppkomsten av mani och störningar i impulskontroll såsom spelberoende, utförs med hjälp av ett formulär baserat på Young Ziegler Mania Rating Scale (YMRS), Problem Gambling Severity Index (PGSI) och Questionnaire for Impulsive- Tvångssyndrom vid Parkinsons sjukdom (QUIP). Efterlevnaden bedöms vara tillräcklig för fortsatt deltagande i studien. Om oacceptabla biverkningar utvecklas kommer forskarpersonen att uppmanas att kontakta utredaren och strategin kommer att vara att återgå till den sista tolererbara dosen och vänta sju dagar innan man försöker göra en ny dosökning. Aktivitetsmätare kommer att kontrolleras vid uppföljningsbesök. Vid tidpunkten för besöket får forskarpersonen prövningsläkemedel fram till nästa planerade besök och information om hur de ska tas. Oanvända läkemedel samlas in för efterlevnadskontroller. Dispenserade och returnerade provläkemedel loggas. Mellan besöken kontaktas forskarpersoner per telefon för att kontrollera deras titreringsstatus och eventuella biverkningar.

Efter nio veckor görs ett sista besök. Nya blodprover till biobanken tas vid besöket. Ny fMRI-undersökning och lumbalpunktion kommer att utföras på de forskningspersoner som deltar i delförsöket. Den maximala tolererbara dosen av pramipexol noteras och nya psykometriska uppskattningar görs. Aktivitetsmätare avläses och lämnas in. Efter avslutad studie kommer forskningsdeltagaren att träffa en oblindad läkare på kliniken. Om försökspersonen randomiseras till aktiv behandling har de ett val att antingen fortsätta med pramipexol (men utanför prövningen) eller att trappa ner pramipexol enligt nedtrappningsschemat.