Thérapie électronique Auger bêta-plus combinée utilisant un nouvel antagoniste du récepteur de la somatostatine de sous-type 2 marqué au terbium-161 (161Tb-DOTA-LM3) (Beta plus)
Thérapie électronique Auger bêta-plus combinée à l'aide d'un nouvel antagoniste du récepteur de la somatostatine de sous-type 2 marqué au terbium-161 (161Tb-DOTA-LM3) : étude bêta plus
L'objectif de cette étude de preuve de concept de phase 0 est de mesurer l'index thérapeutique (rapports de dose tumeur/organe limitant la dose) du 161Tb-DOTA-LM3 par rapport au 177Lu-DOTATOC standard actuel dans la même tumeur neuroendocrinienne gastro-entéropancréatique ( GEP-NET) patients dans une conception randomisée et croisée, chez tous les patients.
La population à étudier est constituée de patients atteints de GEP-NEN sécrétant et non sécrétant diagnostiqué et métastasé (grade 1 et 2). Le nombre de participants sera limité à 4 - 8 patients (phase 0a) et 4 - 8 patients (phase 0b). Tous les patients recevront le même traitement dans un ordre croisé équilibré. L'étude sera divisée en une phase 0a et une phase 0b. Au préalable, les patients sélectionnés seront randomisés en deux groupes. En phase 0a, une injection test avec 161Tb-DOTA-LM3 et 177Lu-DOTATOC sera administrée dans les deux groupes randomisés dans un ordre différent, suivie de ~ 3 cycles PRRT avec 177Lu-DOTATOC dans les deux groupes. En phase 0b, deux injections tests avec 161Tb-DOTA-LM3 (avec différentes quantités de peptides) seront administrées dans les deux groupes randomisés dans un ordre différent, suivies d'environ 2 cycles PRRT avec 161Tb-DOTA-LM3 dans les deux groupes.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les néoplasies neuroendocrines (NEN) sont un groupe de néoplasmes provenant de cellules neuroendocrines et se trouvent le plus souvent dans l'intestin, le pancréas et les poumons. La surexpression du sous-type 2 du récepteur de la somatostatine (SST2) est une caractéristique des NEN et présente une cible moléculaire importante pour la prise en charge de ces tumeurs. La thérapie par radionucléides des récepteurs peptidiques (PRRT) cible le SST2 par l'administration d'agonistes SST2 radiomarqués tels que le 177Lu-DOTATOC et le 177Lu-DOTATATE (Lutathera®). Bien que la PRRT soit l'un des traitements les plus efficaces pour la prise en charge des NEN, elle ne fait que stabiliser mais ne guérit pas la maladie. Il est nécessaire d'améliorer la PRRT avec des radiopharmaceutiques plus efficaces. Il existe des preuves que le terbium-161 (161Tb) est plus puissant que le 177Lu non seulement en combinaison avec des agonistes de SST2, mais en particulier avec des antagonistes de SST2.
L'efficacité de la PRRT peut être améliorée en utilisant un puissant antagoniste SST2 (DOTA-LM3) marqué au 161Tb. Le 161Tb-DOTA-LM3 présente les avantages suivants par rapport au 177Lu-DOTATOC et au 177Lu-DOTATATE : 1) Les antagonistes de SST2 se lient à de nombreux autres sites de liaison de SST2 et s'accumulent principalement sur la membrane cellulaire. 2) Les électrons Auger de 161Tb déposent leur haute énergie sur une courte distance (1-1000 nm) résultant en une efficacité biologique relative élevée principalement à la membrane cellulaire qui semble être plus radiosensible que le cytoplasme. Par conséquent, le 161Tb-DOTA-LM3 ne délivre pas seulement une dose par rayonnement β, mais également par l'émission d'électrons de conversion et Auger, ce qui entraîne une dose 3 à 4 fois plus élevée pour les cellules cancéreuses individuelles par rapport au 177Lu-DOTA-LM3.
L'objectif de cette étude de preuve de concept de phase 0 est de mesurer l'index thérapeutique (rapports de dose tumeur/organe limitant la dose) du 161Tb-DOTA-LM3 par rapport au 177Lu-DOTATOC standard actuel dans la même tumeur neuroendocrinienne gastro-entéropancréatique ( TNE-GEP).
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Julia Fricke, Dr. med.
- Numéro de téléphone: +41 61 328 7688
- E-mail: julia.fricke@usb.ch
Lieux d'étude
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Basel, Suisse, 4031
- Recrutement
- Division of Nuclear Medicine, University Hospital Basel
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Contact:
- Julia Fricke, Dr. med.
- Numéro de téléphone: +41 61 328 7688
- E-mail: julia.fricke@usb.ch
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Chercheur principal:
- Julia Fricke, Dr. med.
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Sous-enquêteur:
- Emanuel Christ, Prof. Dr. med.
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement écrit
- Patients atteints de GEP-NEN sécrétant et non sécrétant diagnostiqué et métastasé (grade 1 et 2)
- Absence d'option chirurgicale curative
- Au moins 2 tumeurs mesurables basées sur RECIST 1.1 (diamètre minimal de la tumeur de 1 cm)
- Documentation d'une tomographie par émission de positrons (TEP)/CT 68Ga-DOTATOC/-TATE positive (détection in vivo de SST2 sur les GEP-NEN)
- Indication pour PRRT
- Patient de tout sexe et âgé de plus de 18 ans
- Les patientes en âge de procréer (qui ne sont pas stérilisées chirurgicalement ou qui ont moins de 2 ans de ménopause) doivent utiliser un contraceptif médicalement accepté et doivent accepter de l'utiliser pendant et jusqu'à 3 mois après le traitement. Comme contraceptif acceptable, compter l'abstinence sexuelle ou les doubles méthodes contraceptives : contraceptif hormonal (oral, transdermique, implants ou injections) en combinaison avec des méthodes barrières (spirale, préservatif, diaphragme)
- Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤ 2
Paramètres sanguins :
h) Leucocytes ≥ 3*109/L i) Hémoglobine ≥ 90 g/L j) Thrombocytes ≥ 90*109/L k) Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 50 ml/min ou Créatinine < 150 μmol/l l) Albumine > 25 g/ L m) alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), phosphatase alcaline (AP) : ≤ 5 fois la valeur standard supérieure n) Bilirubine ≤ 2 fois la valeur standard supérieure
Critère d'exclusion:
- Intolérance connue aux analogues 177Lu, 161Tb, DOTA, TOC, LM3, SST ou à l'un des composants du 177Lu-DOTATOC ou 161Tb-DOTA-LM3
- Métastases osseuses / médullaires situées dans la colonne lombaire si elles affectent l'estimation de la dose de moelle osseuse
- Infection en cours lors de la visite de dépistage ou infection grave au cours des 4 dernières semaines
- Administration d'un autre produit expérimental au cours des 60 derniers jours précédant la visite 1 jour 1
- Administration préalable ou planifiée d'un radiopharmaceutique thérapeutique pendant 8 demi-vies du radionucléide du radiopharmaceutique utilisé, également pendant l'étude en cours
- Toute radiothérapie extensive impliquant la moelle osseuse au cours des 3 derniers mois avant l'inclusion dans l'étude
- Chimiothérapie dans les 4 dernières semaines avant l'inclusion
- Patientes enceintes ou allaitantes. Un test de grossesse sera effectué chez toutes les femmes en âge de procréer.
- Toute condition médicale, psychiatrique ou chirurgicale significative non contrôlée (infection active, angor instable, arythmie cardiaque, hypertension mal contrôlée, diabète sucré mal contrôlé [HbA1c ≥ 9%], maladie cardiaque congestive non contrôlée, etc.) ou résultats de laboratoire qui pourraient compromettre le la sécurité du patient ou qui limiterait le respect des objectifs et des évaluations de l'étude. Toute condition mentale qui empêche le patient de comprendre le type, l'étendue et les conséquences possibles de l'étude et/ou une attitude non coopérative du patient.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase 0a, Groupe 1
La première injection d'essai sera avec 161Tb-DOTA-LM3 ; le second sera avec 177Lu-DOTATOC. Les ~ 3 cycles de thérapie seront effectués avec 177Lu-DOTATOC. Injection test 1 : 0,5 - 1 GBq ≤ 100 μg 161Tb-DOTA-LM3 avec protection rénale Injection test 2 (croisé) : 0,5 - 1 GBq ~ 200 μg 177Lu-DOTATOC avec protection rénale Pas plus de 6 semaines plus tard, les patients recevront ~ 3 cycles de traitement avec 5,6 - 7,4 GBq 177Lu-DOTATOC dans un intervalle d'environ 8 semaines (quantité d'activité cliniquement établie). Ceci est la norme de soins et ne fait pas partie de l'étude. |
Le 161Tb-DOTA-LM3 est un médicament thérapeutique composé de trois composants principaux, à savoir (a) le terbium-161 (161Tb), un radionucléide émetteur d'électrons bêta moins, gamma et Auger/conversion avec une demi-vie de 6,96 jours ; (b) DOTA, un chélateur qui permet une complexation stable du 161Tb ; et (c) LM3, un analogue SST antagoniste qui se lie aux récepteurs SST2 (antagoniste des récepteurs SST2). Toutes les doses sont présentées sous forme de solution aqueuse stérile pour i. v. perfusion avec protection rénale. Le 177Lu-DOTATOC = 177Lu-édotréotide est un médicament thérapeutique composé de trois composants principaux (a) le Lutétium-177 (177Lu), un radionucléide émetteur bêta moins et gamma avec une demi-vie de 6,65 jours ; (b) DOTA, un chélateur chimique qui permet une complexation stable du 177Lu ; et (c) TOC (= [Tyr]3-octréotide) un analogue agoniste de la somatostatine qui se lie à SST2 et beaucoup moins aux récepteurs SST5 (agoniste des récepteurs SST2). Toutes les doses sont présentées sous forme de solution aqueuse stérile pour i. v. perfusion avec protection rénale. |
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Expérimental: Phase 0a, Groupe 2
La première injection d'essai sera avec 177Lu-DOTATOC; le second sera avec 161Tb-DOTA-LM3. Les ~ 3 cycles de thérapie seront effectués avec 177Lu-DOTATOC. Injection test 1 : Groupe 2 : 0,5 - 1 GBq ~ 200 μg 177Lu-DOTATOC avec protection rénale Injection test 2 (croisé) : 0,5 - 1 GBq ≤ 100 μg 161Tb-DOTA-LM3 avec protection rénale Pas plus de 6 semaines plus tard patients recevra ~ 3 cycles de traitement avec 5,6 - 7,4 GBq 177Lu-DOTATOC dans un intervalle d'environ 8 semaines (quantité d'activité cliniquement établie). Ceci est la norme de soins et ne fait pas partie de l'étude. |
Le 161Tb-DOTA-LM3 est un médicament thérapeutique composé de trois composants principaux, à savoir (a) le terbium-161 (161Tb), un radionucléide émetteur d'électrons bêta moins, gamma et Auger/conversion avec une demi-vie de 6,96 jours ; (b) DOTA, un chélateur qui permet une complexation stable du 161Tb ; et (c) LM3, un analogue SST antagoniste qui se lie aux récepteurs SST2 (antagoniste des récepteurs SST2). Toutes les doses sont présentées sous forme de solution aqueuse stérile pour i. v. perfusion avec protection rénale. Le 177Lu-DOTATOC = 177Lu-édotréotide est un médicament thérapeutique composé de trois composants principaux (a) le Lutétium-177 (177Lu), un radionucléide émetteur bêta moins et gamma avec une demi-vie de 6,65 jours ; (b) DOTA, un chélateur chimique qui permet une complexation stable du 177Lu ; et (c) TOC (= [Tyr]3-octréotide) un analogue agoniste de la somatostatine qui se lie à SST2 et beaucoup moins aux récepteurs SST5 (agoniste des récepteurs SST2). Toutes les doses sont présentées sous forme de solution aqueuse stérile pour i. v. perfusion avec protection rénale. |
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Expérimental: Phase 0b, Groupe 1
Les deux injections tests seront avec 161Tb-DOTA-LM3 (avec différentes quantités de peptides). Les ~ 2 cycles de thérapie seront effectués avec 161Tb-DOTA-LM3. Injection test 1 : ~ 2 GBq ≤ 100 μg 161Tb-DOTA-LM3 avec protection rénale Injection test 2 : ~ 2 GBq ~ 300 μg 161Tb-DOTA-LM3 avec protection rénale Pas plus de 6 semaines plus tard, les patients recevront ~ 2 cycles avec ~ 3 GBq 161Tb-DOTA-LM3 dans un intervalle d'environ 8 semaines si ~2 GBq sont bien tolérés |
Le 161Tb-DOTA-LM3 est un médicament thérapeutique composé de trois composants principaux, à savoir (a) le terbium-161 (161Tb), un radionucléide émetteur d'électrons bêta moins, gamma et Auger/conversion avec une demi-vie de 6,96 jours ; (b) DOTA, un chélateur qui permet une complexation stable du 161Tb ; et (c) LM3, un analogue SST antagoniste qui se lie aux récepteurs SST2 (antagoniste des récepteurs SST2). Toutes les doses sont présentées sous forme de solution aqueuse stérile pour i. v. perfusion avec protection rénale. |
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Expérimental: Phase 0b, Groupe 2
Commencez avec l'autre quantité de peptide de 161Tb-DOTA-LM3. Les ~ 2 cycles de thérapie seront effectués avec 161Tb-DOTA-LM3. Injection test 1 : ~ 2 GBq ~ 300 μg 161Tb-DOTA-LM3 avec protection rénale Injection test 2 : ~ 2 GBq ≤ 100 μg 161Tb-DOTA-LM3 avec protection rénale Pas plus de 6 semaines plus tard, les patients recevront ~ 2 cycles avec ~ 3 GBq 161Tb-DOTA-LM3 dans un intervalle d'environ 8 semaines si ~2 GBq sont bien tolérés |
Le 161Tb-DOTA-LM3 est un médicament thérapeutique composé de trois composants principaux, à savoir (a) le terbium-161 (161Tb), un radionucléide émetteur d'électrons bêta moins, gamma et Auger/conversion avec une demi-vie de 6,96 jours ; (b) DOTA, un chélateur qui permet une complexation stable du 161Tb ; et (c) LM3, un analogue SST antagoniste qui se lie aux récepteurs SST2 (antagoniste des récepteurs SST2). Toutes les doses sont présentées sous forme de solution aqueuse stérile pour i. v. perfusion avec protection rénale. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Evolution des doses médullaires après injection séquentielle d'une activité test non thérapeutique de 161Tb-DOTA-LM3 et 177Lu-DOTATOC chez les mêmes patients.
Délai: ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Évaluation et comparaison du rapport de dose tumeur/moelle osseuse de 161Tb-DOTA-LM3 vs 177Lu-DOTATOC.
Afin d'obtenir des informations cinétiques sur 161Tb-DOTA-LM3 et 177Lu-DOTATOC pour cette tâche, une scintigraphie corporelle totale et une SPECT/CT de l'abdomen sont réalisées à différents moments après l'injection de 161Tb-DOTA-LM3 ou 177Lu-DOTATOC : ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Modification des doses rénales après injection séquentielle d'une activité test non thérapeutique de 161Tb-DOTA-LM3 et 177Lu-DOTATOC chez les mêmes patients.
Délai: ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Évaluation et comparaison du rapport de dose tumeur-rein de 161Tb-DOTA-LM3 vs 177Lu-DOTATOC.
Afin d'obtenir des informations cinétiques sur 161Tb-DOTA-LM3 et 177Lu-DOTATOC pour cette tâche, une scintigraphie corporelle totale et une SPECT/CT de l'abdomen sont réalisées à différents moments après l'injection de 161Tb-DOTA-LM3 ou 177Lu-DOTATOC : ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Modification de la dose tumorale médiane par gigabequerel (GBq) d'activité injectée
Délai: ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Evaluation de la dose tumorale médiane par GBq d'activité injectée (Médiane de la moyenne de 2 à 6 tumeurs par patient identifiables avec les deux composés.).
Les informations cinétiques de la biodistribution du 161Tb-DOTA-LM3 et du 177Lu-DOTATOC pour les calculs de dosimétrie seront générées en effectuant des scans SPECT/CT séquentiels par exemple à ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Modification du rapport médian entre la dose tumeur et la moelle osseuse
Délai: ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Les informations cinétiques de la biodistribution du 161Tb-DOTA-LM3 et du 177Lu-DOTATOC pour les calculs de dosimétrie seront générées en effectuant des scans SPECT/CT séquentiels par exemple à ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Modification du rapport médian dose tumeur/rein
Délai: ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Les informations cinétiques de la biodistribution du 161Tb-DOTA-LM3 et du 177Lu-DOTATOC pour les calculs de dosimétrie seront générées en effectuant des scans SPECT/CT séquentiels par exemple à ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Toxicité de la moelle osseuse à l'aide des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0.
Délai: ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Évaluation de la toxicité pour la moelle osseuse après injection test de 177Lu-DOTATOC et 161Tb-DOTA-LM3 à l'aide des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Variation de la dose médiane par GBq injecté d'activité dans d'autres organes que la moelle osseuse et les reins
Délai: ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Évaluation de l'activité dose médiane par GBq injecté dans d'autres organes que la moelle osseuse et les reins.
Les informations cinétiques de la biodistribution du 161Tb-DOTA-LM3 et du 177Lu-DOTATOC pour les calculs de dosimétrie seront générées en effectuant des scans SPECT/CT séquentiels par exemple à ~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 et ~ 168 heures après l'injection
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Damian Wild, Prof. Dr. med., Division of Nuclear Medicine, University Hospital Basel
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2022-00162; th21Wild
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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