Комбинированная бета-плюс терапия оже-электронами с использованием нового антагониста соматостатиновых рецепторов подтипа 2, меченного тербием-161 (161Tb-DOTA-LM3) (Beta plus)
Комбинированная бета-плюс-терапия оже-электронами с использованием нового антагониста соматостатиновых рецепторов подтипа 2, меченного тербием-161 (161Tb-DOTA-LM3): исследование Beta Plus
Цель этого исследования фазы 0 для проверки концепции состоит в том, чтобы измерить терапевтический индекс (соотношение доз опухоли и дозоограничивающего органа) 161Tb-DOTA-LM3 по сравнению с текущим стандартным 177Lu-DOTATOC при той же гастроэнтеропанкреатической нейроэндокринной опухоли ( GEP-NET) пациентов в рандомизированном перекрестном дизайне у всех пациентов.
Исследуемую популяцию составляют пациенты с диагностированным и метастазирующим секретирующим и несекретирующим ГЭП-НЭН (1 и 2 степень). Количество участников будет ограничено 4–8 пациентами (фаза 0a) и 4–8 пациентами (фаза 0b). Все пациенты получат одинаковое лечение в сбалансированном перекрестном порядке. Исследование будет разделено на фазу 0a и фазу 0b. Предварительно отобранные пациенты будут рандомизированы на две группы. В фазе 0a одна тестовая инъекция 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC будет введена в обеих рандомизированных группах в другом порядке, после чего в обеих группах будет проведено ~ 3 цикла PRRT с 177Lu-DOTATOC. В фазе 0b две тестовые инъекции 161Tb-DOTA-LM3 (с разным количеством пептида) будут введены в обеих рандомизированных группах в разном порядке, после чего в обеих группах будут проведены ~2 цикла PRRT с 161Tb-DOTA-LM3.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Нейроэндокринные неоплазии (НЭН) представляют собой группу новообразований, возникающих из нейроэндокринных клеток и чаще всего обнаруживаемых в кишечнике, поджелудочной железе и легких. Сверхэкспрессия рецептора соматостатина подтипа 2 (SST2) является характеристикой НЭН и представляет собой важную молекулярную мишень для лечения этих опухолей. Радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT) нацелена на SST2 посредством введения радиоактивно меченых агонистов SST2, таких как 177Lu-DOTATOC и 177Lu-DOTATATE (Lutathera®). Хотя PRRT является одним из наиболее эффективных методов лечения NEN, он только стабилизирует, но не излечивает заболевание. Необходимо улучшить PRRT более эффективными радиофармпрепаратами. Имеются данные о том, что тербий-161 (161Tb) более эффективен, чем 177Lu, не только в сочетании с агонистами SST2, но особенно с антагонистами SST2.
Эффективность PRRT можно повысить, используя мощный антагонист SST2 (DOTA-LM3), меченный 161Tb. 161Tb-DOTA-LM3 имеет следующие преимущества по сравнению с 177Lu-DOTATOC и 177Lu-DOTATATE: 1) антагонисты SST2 связываются с гораздо большим количеством сайтов связывания SST2 и накапливаются в основном на клеточной мембране. 2) Оже-электроны 161Tb передают свою высокую энергию на короткое расстояние (1-1000 нм), что приводит к высокой относительной биологической эффективности, главным образом, к клеточной мембране, которая, по-видимому, более радиочувствительна, чем цитоплазма. Таким образом, 161Tb-DOTA-LM3 доставляет дозу не только за счет β-излучения, но также за счет испускания конверсионных и Оже-электронов, что приводит к увеличению дозы на отдельные раковые клетки в 3–4 раза по сравнению с 177Lu-DOTA-LM3.
Цель этого исследования фазы 0 для проверки концепции состоит в том, чтобы измерить терапевтический индекс (соотношение доз опухоли и дозоограничивающего органа) 161Tb-DOTA-LM3 по сравнению с текущим стандартным 177Lu-DOTATOC при той же гастроэнтеропанкреатической нейроэндокринной опухоли ( GEP-NET) пациентов.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Julia Fricke, Dr. med.
- Номер телефона: +41 61 328 7688
- Электронная почта: julia.fricke@usb.ch
Места учебы
-
-
-
Basel, Швейцария, 4031
- Рекрутинг
- Division of Nuclear Medicine, University Hospital Basel
-
Контакт:
- Julia Fricke, Dr. med.
- Номер телефона: +41 61 328 7688
- Электронная почта: julia.fricke@usb.ch
-
Главный следователь:
- Julia Fricke, Dr. med.
-
Младший исследователь:
- Emanuel Christ, Prof. Dr. med.
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Письменное согласие
- Пациенты с диагностированным и метастазирующим секретирующим и несекретирующим ГЭП-НЭН (1 и 2 степень)
- Отсутствие лечебного хирургического варианта
- Не менее 2 поддающихся измерению опухолей на основе RECIST 1.1 (минимальный диаметр опухоли 1 см)
- Документация положительного результата позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ с 68Ga-DOTATOC/-TATE (обнаружение SST2 in vivo на GEP-NEN)
- Показания для ПРРТ
- Пациент любого пола и возраста старше 18 лет
- Пациентки детородного возраста (не прошедшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в менопаузе менее 2 лет) должны использовать принятые с медицинской точки зрения противозачаточные средства и должны дать согласие на их использование во время и в течение 3 месяцев после лечения. В качестве допустимых контрацептивов считают половое воздержание или двойные методы контрацепции: гормональные контрацептивы (оральные, трансдермальные, импланты или инъекции) в сочетании с барьерными методами (спираль, презерватив, диафрагма)
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 2
Показатели крови:
h) Лейкоциты ≥ 3*109/л i) Гемоглобин ≥ 90 г/л j) Тромбоциты ≥ 90*109/л k) Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 50 мл/мин или креатинин < 150 мкмоль/л l) Альбумин > 25 г/л L m) аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ): ≤ 5 раз выше нормы n) Билирубин ≤ 2 раза выше нормы
Критерий исключения:
- Известная непереносимость аналогов 177Lu, 161Tb, DOTA, TOC, LM3, SST или одного из компонентов 177Lu-DOTATOC или 161Tb-DOTA-LM3
- Метастазы в кости/костном мозге, расположенные в поясничном отделе позвоночника, если они влияют на оценку дозы для костного мозга
- Текущая инфекция во время скринингового визита или серьезная инфекция в течение последних 4 недель
- Введение другого исследуемого препарата за последние 60 дней до визита 1 День 1
- Предшествующее или планируемое введение терапевтического радиофармпрепарата в течение 8 периодов полураспада радионуклида используемого радиофармпрепарата, а также в ходе текущего исследования
- Любая обширная лучевая терапия с участием костного мозга за последние 3 месяца до включения в исследование
- Химиотерапия за последние 4 недели до включения
- Беременные или кормящие пациентки. Тест на беременность будет проводиться всем женщинам детородного возраста.
- Любое неконтролируемое серьезное медицинское, психиатрическое или хирургическое состояние (активная инфекция, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, плохо контролируемая гипертензия, плохо контролируемый сахарный диабет [HbA1c ≥ 9%], неконтролируемая застойная болезнь сердца и т. д.) или результаты лабораторных исследований, которые могут поставить под угрозу безопасности пациента или которые ограничили бы соблюдение целей и оценок исследования. Любые психические состояния, препятствующие пониманию пациентом типа, степени и возможных последствий исследования и/или отказ от сотрудничества со стороны пациента.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фаза 0а, группа 1
Первая тестовая закачка будет с 161Tb-DOTA-LM3; второй будет с 177Lu-DOTATOC. С 177Lu-DOTATOC будут проведены ~ 3 цикла терапии. Тестовая инъекция 1: 0,5–1 ГБк ≤ 100 мкг 161Tb-DOTA-LM3 с защитой почек Тестовая инъекция 2 (перекрестная): 0,5–1 ГБк ~ 200 мкг 177Lu-DOTATOC с защитой почек Не более чем через 6 недель пациенты получат ~ 3 цикла лечения 5,6–7,4 ГБк 177Lu-DOTATOC с интервалом около 8 недель (клинически установленная величина активности). Это стандарт медицинской помощи, а не часть исследования. |
161Tb-DOTA-LM3 представляет собой терапевтический лекарственный препарат с тремя основными компонентами, а именно: (а) тербий-161 (161Tb), радионуклид, испускающий бета-минус-, гамма- и Оже-/конверсию электронов, с периодом полураспада 6,96 дня. ; (b) DOTA, хелатор, обеспечивающий стабильное комплексообразование 161Tb; и (c) LM3, антагонистический аналог SST, который связывается с рецепторами SST2 (антагонист рецептора SST2). Все дозы представлены в виде стерильного водного раствора для i. v. настой с почечной защитой. 177Lu-DOTATOC = 177Lu-эдотреотид представляет собой терапевтическое лекарственное средство с тремя основными компонентами (а) лютеций-177 (177Lu), бета-минус- и гамма-излучающий радионуклид с периодом полураспада 6,65 дня; (b) DOTA, химический хелатор, который обеспечивает стабильное комплексообразование 177Lu; и (c) TOC (= [Tyr]3-октреотид), агонистический аналог соматостатина, который связывается с SST2 и гораздо в меньшей степени с рецепторами SST5 (агонист рецептора SST2). Все дозы представлены в виде стерильного водного раствора для i. v. настой с почечной защитой. |
|
Экспериментальный: Фаза 0а, группа 2
Первый пробный впрыск будет с 177Lu-DOTATOC; второй будет с 161Tb-DOTA-LM3. С 177Lu-DOTATOC будут проведены ~ 3 цикла терапии. Тестовая инъекция 1: Группа 2: 0,5–1 ГБк ~ 200 мкг 177Lu-DOTATOC с защитой почек Тестовая инъекция 2 (перекрестная): 0,5–1 ГБк ≤ 100 мкг 161Tb-DOTA-LM3 с защитой почек Пациенты не более чем через 6 недель получит ~ 3 цикла лечения 5,6–7,4 ГБк 177Lu-DOTATOC с интервалом около 8 недель (клинически установленная величина активности). Это стандарт медицинской помощи, а не часть исследования. |
161Tb-DOTA-LM3 представляет собой терапевтический лекарственный препарат с тремя основными компонентами, а именно: (а) тербий-161 (161Tb), радионуклид, испускающий бета-минус-, гамма- и Оже-/конверсию электронов, с периодом полураспада 6,96 дня. ; (b) DOTA, хелатор, обеспечивающий стабильное комплексообразование 161Tb; и (c) LM3, антагонистический аналог SST, который связывается с рецепторами SST2 (антагонист рецептора SST2). Все дозы представлены в виде стерильного водного раствора для i. v. настой с почечной защитой. 177Lu-DOTATOC = 177Lu-эдотреотид представляет собой терапевтическое лекарственное средство с тремя основными компонентами (а) лютеций-177 (177Lu), бета-минус- и гамма-излучающий радионуклид с периодом полураспада 6,65 дня; (b) DOTA, химический хелатор, который обеспечивает стабильное комплексообразование 177Lu; и (c) TOC (= [Tyr]3-октреотид), агонистический аналог соматостатина, который связывается с SST2 и гораздо в меньшей степени с рецепторами SST5 (агонист рецептора SST2). Все дозы представлены в виде стерильного водного раствора для i. v. настой с почечной защитой. |
|
Экспериментальный: Фаза 0b, группа 1
Обе тестовые инъекции будут с 161Tb-DOTA-LM3 (с разным количеством пептидов). ~ 2 цикла терапии будут проведены с 161Tb-DOTA-LM3. Тестовая инъекция 1: ~ 2 ГБк ≤ 100 мкг 161Tb-DOTA-LM3 с защитой почек Тестовая инъекция 2: ~ 2 ГБк ~ 300 мкг 161Tb-DOTA-LM3 с защитой почек Не более чем через 6 недель пациенты получат ~ 2 цикла с ~ 3 ГБк 161Tb-DOTA-LM3 с интервалом около 8 недель, если ~2 ГБк хорошо переносится |
161Tb-DOTA-LM3 представляет собой терапевтический лекарственный препарат с тремя основными компонентами, а именно: (а) тербий-161 (161Tb), радионуклид, испускающий бета-минус-, гамма- и Оже-/конверсию электронов, с периодом полураспада 6,96 дня. ; (b) DOTA, хелатор, обеспечивающий стабильное комплексообразование 161Tb; и (c) LM3, антагонистический аналог SST, который связывается с рецепторами SST2 (антагонист рецептора SST2). Все дозы представлены в виде стерильного водного раствора для i. v. настой с почечной защитой. |
|
Экспериментальный: Фаза 0b, группа 2
Начните с другого количества пептида 161Tb-DOTA-LM3. ~ 2 цикла терапии будут проведены с 161Tb-DOTA-LM3. Тестовая инъекция 1: ~ 2 ГБк ~ 300 мкг 161Tb-DOTA-LM3 с защитой почек Тестовая инъекция 2: ~ 2 ГБк ≤ 100 мкг 161Tb-DOTA-LM3 с защитой почек Не более чем через 6 недель пациенты получат ~ 2 цикла с ~ 3 ГБк 161Tb-DOTA-LM3 с интервалом около 8 недель, если ~2 ГБк хорошо переносится |
161Tb-DOTA-LM3 представляет собой терапевтический лекарственный препарат с тремя основными компонентами, а именно: (а) тербий-161 (161Tb), радионуклид, испускающий бета-минус-, гамма- и Оже-/конверсию электронов, с периодом полураспада 6,96 дня. ; (b) DOTA, хелатор, обеспечивающий стабильное комплексообразование 161Tb; и (c) LM3, антагонистический аналог SST, который связывается с рецепторами SST2 (антагонист рецептора SST2). Все дозы представлены в виде стерильного водного раствора для i. v. настой с почечной защитой. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение костномозговых доз после последовательного введения нетерапевтической тестовой активности 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC у тех же больных.
Временное ограничение: ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
Оценка и сравнение соотношения дозы 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC на опухоль и костный мозг.
Для получения кинетической информации о 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC для этой задачи проводят сцинтиграфию всего тела и ОФЭКТ/КТ брюшной полости в разные моменты времени после инъекции 161Tb-DOTA-LM3 или 177Lu-DOTATOC: ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов.
|
~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
|
Изменение почечных доз после последовательного введения тестов нетерапевтической активности 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC у тех же пациентов.
Временное ограничение: ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
Оценка и сравнение соотношения дозы 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC на опухоль и почки.
Для получения кинетической информации о 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC для этой задачи проводят сцинтиграфию всего тела и ОФЭКТ/КТ брюшной полости в разные моменты времени после инъекции 161Tb-DOTA-LM3 или 177Lu-DOTATOC: ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов.
|
~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение средней дозы опухоли на инъецированный гигабекверель (ГБк) активность
Временное ограничение: ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
Оценка средней дозы опухоли на активность введенного GBq (медиана среднего значения 2-6 опухолей на пациента, которые можно идентифицировать с обоими соединениями).
Кинетическая информация о биораспределении 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC для дозиметрических расчетов будет получена путем выполнения последовательных сканирований ОФЭКТ/КТ, например, через ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов.
|
~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
|
Изменение медианного соотношения дозы для опухоли и костного мозга
Временное ограничение: ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
Кинетическая информация о биораспределении 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC для дозиметрических расчетов будет получена путем выполнения последовательных сканирований ОФЭКТ/КТ, например, через ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов.
|
~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
|
Изменение среднего соотношения дозы опухоль-почка
Временное ограничение: ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
Кинетическая информация о биораспределении 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC для дозиметрических расчетов будет получена путем выполнения последовательных сканирований ОФЭКТ/КТ, например, через ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов.
|
~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
|
Токсичность костного мозга с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0.
Временное ограничение: ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
Оценка токсичности костного мозга после пробного введения 177Lu-DOTATOC и 161Tb-DOTA-LM3 с использованием Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0.
|
~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
|
Изменение медианной дозы на введенную активность ГБк в других органах, кроме костного мозга и почек
Временное ограничение: ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
Оценка средней дозы на активность введенного ГБк в других органах, кроме костного мозга и почек.
Кинетическая информация о биораспределении 161Tb-DOTA-LM3 и 177Lu-DOTATOC для дозиметрических расчетов будет получена путем выполнения последовательных сканирований ОФЭКТ/КТ, например, через ~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов.
|
~ 3, ~ 24, ~ 72 и ~ 168 часов после инъекции
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Директор по исследованиям: Damian Wild, Prof. Dr. med., Division of Nuclear Medicine, University Hospital Basel
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 2022-00162; th21Wild
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .