Terapia combinada de elétrons Auger Beta-Plus usando um novo antagonista do subtipo 2 do receptor de somatostatina marcado com térbio-161 (161Tb-DOTA-LM3) (Beta plus)
Terapia combinada de elétrons Auger Beta-Plus usando um novo antagonista do subtipo 2 do receptor de somatostatina marcado com térbio-161 (161Tb-DOTA-LM3): estudo Beta Plus
O objetivo deste estudo de prova de conceito de fase 0 é medir o índice terapêutico (razões de dose de tumor para órgão limitante de dose) de 161Tb-DOTA-LM3 em comparação com o padrão atual 177Lu-DOTATOC no mesmo tumor neuroendócrino gastroenteropancreático ( GEP-NET) em um desenho cruzado randomizado, em todos os pacientes.
A população a ser estudada são pacientes com GEP-NEN secretor e não secretor diagnosticado e metastático (grau 1 e 2). O número de participantes será limitado a 4 - 8 pacientes (fase 0a) e 4 - 8 pacientes (fase 0b). Todos os pacientes receberão o mesmo tratamento em uma ordem cruzada equilibrada. O estudo será dividido em fase 0a e fase 0b. Previamente os pacientes selecionados serão randomizados em dois grupos. Na fase 0a, uma injeção de teste com 161Tb-DOTA-LM3 e 177Lu-DOTATOC será administrada em ambos os grupos randomizados em uma ordem diferente, seguida por ~ 3 ciclos de PRRT com 177Lu-DOTATOC em ambos os grupos. Na fase 0b, duas injeções de teste com 161Tb-DOTA-LM3 (com diferentes quantidades de peptídeo) serão administradas em ambos os grupos randomizados em uma ordem diferente, seguidas por ~2 ciclos de PRRT com 161Tb-DOTA-LM3 em ambos os grupos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As neoplasias neuroendócrinas (NENs) são um grupo de neoplasias decorrentes de células neuroendócrinas e são mais comumente encontradas no intestino, pâncreas e pulmão. A superexpressão do receptor de somatostatina subtipo 2 (SST2), é uma característica dos NENs e apresenta um importante alvo molecular para o manejo desses tumores. A terapia com radionuclídeos de receptores peptídicos (PRRT) visa o SST2 por meio da administração de agonistas de SST2 marcados radioativamente, como 177Lu-DOTATOC e 177Lu-DOTATATE (Lutathera®). Embora o PRRT seja um dos tratamentos mais eficientes para o manejo de NENs, ele apenas estabiliza, mas não cura a doença. Existe a necessidade de melhorar o PRRT com radiofármacos mais eficazes. Há evidências de que o térbio-161 (161Tb) é mais potente que o 177Lu não apenas em combinação com agonistas de SST2, mas particularmente com antagonistas de SST2.
A eficácia do PRRT pode ser aumentada usando um potente antagonista SST2 (DOTA-LM3) marcado com 161Tb. 161Tb-DOTA-LM3 tem as seguintes vantagens em comparação com 177Lu-DOTATOC e 177Lu-DOTATATE: 1) Os antagonistas de SST2 se ligam a muito mais sítios de ligação de SST2 e se acumulam principalmente na membrana celular. 2) Os elétrons Auger do 161Tb depositam sua alta energia em uma curta distância (1-1000 nm) resultando em uma alta efetividade biológica relativa principalmente à membrana celular que parece ser mais radiossensível que o citoplasma. O 161Tb-DOTA-LM3, portanto, não apenas fornece dose por radiação β, mas também através da emissão de conversão e elétrons Auger, o que leva a uma dose 3 a 4 vezes maior para células cancerígenas únicas em comparação com 177Lu-DOTA-LM3.
O objetivo deste estudo de prova de conceito de fase 0 é medir o índice terapêutico (razões de dose de tumor para órgão limitante de dose) de 161Tb-DOTA-LM3 em comparação com o padrão atual 177Lu-DOTATOC no mesmo tumor neuroendócrino gastroenteropancreático ( pacientes GEP-NET).
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Julia Fricke, Dr. med.
- Número de telefone: +41 61 328 7688
- E-mail: julia.fricke@usb.ch
Locais de estudo
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Basel, Suíça, 4031
- Recrutamento
- Division of Nuclear Medicine, University Hospital Basel
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Contato:
- Julia Fricke, Dr. med.
- Número de telefone: +41 61 328 7688
- E-mail: julia.fricke@usb.ch
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Investigador principal:
- Julia Fricke, Dr. med.
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Subinvestigador:
- Emanuel Christ, Prof. Dr. med.
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Permissão por escrito
- Pacientes com GEP-NEN secretor e não secretor diagnosticado e metastático (grau 1 e 2)
- Ausência de opção cirúrgica curativa
- Pelo menos 2 tumores mensuráveis com base em RECIST 1.1 (diâmetro mínimo do tumor de 1 cm)
- Documentação de uma tomografia por emissão de pósitrons (PET)/CT 68Ga-DOTATOC/-TATE positiva (detecção in vivo de SST2 em GEP-NENs)
- Indicação para PRRT
- Paciente de qualquer gênero e maior de 18 anos
- Pacientes do sexo feminino em idade fértil (que não foram esterilizadas cirurgicamente ou estão na menopausa há menos de 2 anos) devem usar um contraceptivo clinicamente aceito e devem concordar em usá-lo durante e até 3 meses após o tratamento. Como contraceptivo aceitável, conte a abstinência sexual ou métodos contraceptivos duplos: contraceptivo hormonal (oral, transdérmico, implantes ou injeções) em combinação com métodos de barreira (espiral, preservativo, diafragma)
- Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) ≤ 2
Parâmetros sanguíneos:
h) Leucócitos ≥ 3*109/L i) Hemoglobina ≥ 90 g/L j) Trombócitos ≥ 90*109/L k) Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 50 ml/min ou Creatinina < 150 μmol/l l) Albumina > 25 g/ L m) alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (AP): ≤ 5 vezes o valor padrão superior n) Bilirrubina ≤ 2 vezes o valor padrão superior
Critério de exclusão:
- Intolerância conhecida contra análogos de 177Lu, 161Tb, DOTA, TOC, LM3, SST ou contra um dos componentes de 177Lu-DOTATOC ou 161Tb-DOTA-LM3
- Metástases ósseas/da medula óssea localizadas na coluna lombar se afetarem a estimativa da dose da medula óssea
- Infecção contínua na consulta de triagem ou infecção grave nas últimas 4 semanas
- Administração de outro produto experimental nos últimos 60 dias antes da Visita 1 Dia 1
- Administração prévia ou planejada de um radiofármaco terapêutico durante 8 meias-vidas do radionuclídeo do radiofármaco usado, também durante o estudo em andamento
- Qualquer radioterapia extensa envolvendo medula óssea nos últimos 3 meses antes da inclusão no estudo
- Quimioterapia nas últimas 4 semanas antes da inclusão
- Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. Um teste de gravidez será realizado em todas as mulheres em idade reprodutiva.
- Qualquer condição médica, psiquiátrica ou cirúrgica significativa não controlada (infecção ativa, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, hipertensão mal controlada, diabetes mellitus mal controlada [HbA1c ≥ 9%], doença cardíaca congestiva não controlada, etc.) segurança do paciente ou que limitaria o cumprimento dos objetivos e avaliações do estudo. Quaisquer condições mentais que impeçam o paciente de entender o tipo, extensão e possíveis consequências do estudo e/ou uma atitude não cooperativa do paciente.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase 0a, Grupo 1
A primeira injeção de teste será com 161Tb-DOTA-LM3; o segundo será com 177Lu-DOTATOC. Os ~ 3 ciclos de terapia serão realizados com 177Lu-DOTATOC. Injeção de teste 1: 0,5 - 1 GBq ≤ 100 μg 161Tb-DOTA-LM3 com proteção renal Injeção de teste 2 (Cross over): 0,5 - 1 GBq ~ 200 μg 177Lu-DOTATOC com proteção renal Não mais de 6 semanas depois, os pacientes receberão ~ 3 ciclos de tratamento com 5,6 - 7,4 GBq 177Lu-DOTATOC em um intervalo de cerca de 8 semanas (quantidade de atividade clinicamente estabelecida). Este é o padrão de atendimento e não faz parte do estudo. |
O 161Tb-DOTA-LM3 é um medicamento terapêutico com três componentes principais, nomeadamente (a) Térbio-161 (161Tb), um radionuclídeo emissor de eletrões beta menos, gama e Auger/conversão com uma meia-vida de 6,96 dias ; (b) DOTA, um quelante que permite a complexação estável de 161Tb; e (c) LM3, um análogo SST antagonista que se liga aos receptores SST2 (antagonista do receptor SST2). Todas as doses são apresentadas como uma solução aquosa estéril para i. v. infusão com proteção renal. 177Lu-DOTATOC = 177Lu-edotreotide é um medicamento terapêutico com três componentes principais (a) Lutécio-177 (177Lu), um radionuclídeo emissor beta-menos e gama com meia-vida de 6,65 dias; (b) DOTA, um quelante químico que permite a complexação estável do 177Lu; e (c) TOC (= [Tyr]3-octreotide) um análogo agonista da somatostatina que se liga ao SST2 e muito menos aos receptores SST5 (agonista do receptor SST2). Todas as doses são apresentadas como uma solução aquosa estéril para i. v. infusão com proteção renal. |
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Experimental: Fase 0a, Grupo 2
A primeira injeção de teste será com 177Lu-DOTATOC; o segundo será com 161Tb-DOTA-LM3. Os ~ 3 ciclos de terapia serão realizados com 177Lu-DOTATOC. Injeção de teste 1: Grupo 2: 0,5 - 1 GBq ~ 200 μg 177Lu-DOTATOC com proteção renal Injeção de teste 2 (Cross over): 0,5 - 1 GBq ≤ 100 μg 161Tb-DOTA-LM3 com proteção renal Não mais de 6 semanas depois, pacientes receberá ~ 3 ciclos de tratamento com 5,6 - 7,4 GBq 177Lu-DOTATOC em um intervalo de cerca de 8 semanas (quantidade de atividade clinicamente estabelecida). Este é o padrão de atendimento e não faz parte do estudo. |
O 161Tb-DOTA-LM3 é um medicamento terapêutico com três componentes principais, nomeadamente (a) Térbio-161 (161Tb), um radionuclídeo emissor de eletrões beta menos, gama e Auger/conversão com uma meia-vida de 6,96 dias ; (b) DOTA, um quelante que permite a complexação estável de 161Tb; e (c) LM3, um análogo SST antagonista que se liga aos receptores SST2 (antagonista do receptor SST2). Todas as doses são apresentadas como uma solução aquosa estéril para i. v. infusão com proteção renal. 177Lu-DOTATOC = 177Lu-edotreotide é um medicamento terapêutico com três componentes principais (a) Lutécio-177 (177Lu), um radionuclídeo emissor beta-menos e gama com meia-vida de 6,65 dias; (b) DOTA, um quelante químico que permite a complexação estável do 177Lu; e (c) TOC (= [Tyr]3-octreotide) um análogo agonista da somatostatina que se liga ao SST2 e muito menos aos receptores SST5 (agonista do receptor SST2). Todas as doses são apresentadas como uma solução aquosa estéril para i. v. infusão com proteção renal. |
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Experimental: Fase 0b, Grupo 1
Ambas as injeções de teste serão com 161Tb-DOTA-LM3 (com diferentes quantidades de peptídeo). Os ~ 2 ciclos de terapia serão realizados com 161Tb-DOTA-LM3. Injeção de teste 1: ~ 2 GBq ≤ 100 μg 161Tb-DOTA-LM3 com proteção renal Injeção de teste 2: ~ 2 GBq ~ 300 μg 161Tb-DOTA-LM3 com proteção renal Não mais de 6 semanas depois, os pacientes receberão ~ 2 ciclos com ~ 3 GBq 161Tb-DOTA-LM3 em um intervalo de cerca de 8 semanas se ~2 GBq for bem tolerado |
O 161Tb-DOTA-LM3 é um medicamento terapêutico com três componentes principais, nomeadamente (a) Térbio-161 (161Tb), um radionuclídeo emissor de eletrões beta menos, gama e Auger/conversão com uma meia-vida de 6,96 dias ; (b) DOTA, um quelante que permite a complexação estável de 161Tb; e (c) LM3, um análogo SST antagonista que se liga aos receptores SST2 (antagonista do receptor SST2). Todas as doses são apresentadas como uma solução aquosa estéril para i. v. infusão com proteção renal. |
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Experimental: Fase 0b, Grupo 2
Comece com a outra quantidade de peptídeo de 161Tb-DOTA-LM3. Os ~ 2 ciclos de terapia serão realizados com 161Tb-DOTA-LM3. Injeção de teste 1: ~ 2 GBq ~ 300 μg 161Tb-DOTA-LM3 com proteção renal Injeção de teste 2: ~ 2 GBq ≤ 100 μg 161Tb-DOTA-LM3 com proteção renal Não mais de 6 semanas depois, os pacientes receberão ~ 2 ciclos com ~ 3 GBq 161Tb-DOTA-LM3 em um intervalo de cerca de 8 semanas se ~2 GBq for bem tolerado |
O 161Tb-DOTA-LM3 é um medicamento terapêutico com três componentes principais, nomeadamente (a) Térbio-161 (161Tb), um radionuclídeo emissor de eletrões beta menos, gama e Auger/conversão com uma meia-vida de 6,96 dias ; (b) DOTA, um quelante que permite a complexação estável de 161Tb; e (c) LM3, um análogo SST antagonista que se liga aos receptores SST2 (antagonista do receptor SST2). Todas as doses são apresentadas como uma solução aquosa estéril para i. v. infusão com proteção renal. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração nas doses de medula óssea após injeção sequencial de uma atividade de teste não terapêutica de 161Tb-DOTA-LM3 e 177Lu-DOTATOC nos mesmos pacientes.
Prazo: ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Avaliação e comparação da proporção de dose de tumor para medula óssea de 161Tb-DOTA-LM3 vs 177Lu-DOTATOC.
A fim de obter informações cinéticas de 161Tb-DOTA-LM3 e 177Lu-DOTATOC para esta tarefa, a cintilografia de corpo total e SPECT/CT do abdômen são realizadas em diferentes momentos após a injeção de 161Tb-DOTA-LM3 ou 177Lu-DOTATOC: ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Alteração nas doses renais após injeção sequencial de uma atividade de teste não terapêutica de 161Tb-DOTA-LM3 e 177Lu-DOTATOC nos mesmos pacientes.
Prazo: ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Avaliação e comparação da proporção de dose tumor-rim de 161Tb-DOTA-LM3 vs 177Lu-DOTATOC.
A fim de obter informações cinéticas de 161Tb-DOTA-LM3 e 177Lu-DOTATOC para esta tarefa, a cintilografia de corpo total e SPECT/CT do abdômen são realizadas em diferentes momentos após a injeção de 161Tb-DOTA-LM3 ou 177Lu-DOTATOC: ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração na dose mediana do tumor por atividade injetada de gigabequerel (GBq)
Prazo: ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Avaliação da dose mediana do tumor por atividade de GBq injetado (mediana da média de 2 - 6 tumores por paciente que podem ser identificados com ambos os compostos).
Informações cinéticas da biodistribuição de 161Tb-DOTA-LM3 e 177Lu-DOTATOC para cálculos de dosimetria serão geradas pela realização de varreduras sequenciais de SPECT/CT, por exemplo, em ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Alteração na proporção mediana de dose de tumor para medula óssea
Prazo: ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Informações cinéticas da biodistribuição de 161Tb-DOTA-LM3 e 177Lu-DOTATOC para cálculos de dosimetria serão geradas pela realização de varreduras sequenciais de SPECT/CT, por exemplo, em ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Alteração na proporção mediana de dose de tumor para rim
Prazo: ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Informações cinéticas da biodistribuição de 161Tb-DOTA-LM3 e 177Lu-DOTATOC para cálculos de dosimetria serão geradas pela realização de varreduras sequenciais de SPECT/CT, por exemplo, em ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Toxicidade da medula óssea usando o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0.
Prazo: ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Avaliação da toxicidade da medula óssea após a injeção de teste de 177Lu-DOTATOC e 161Tb-DOTA-LM3 usando o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Alteração na dose média por atividade de GBq injetado em outros órgãos além da medula óssea e rins
Prazo: ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Avaliação da dose mediana por atividade de GBq injetado em outros órgãos além da medula óssea e rins.
Informações cinéticas da biodistribuição de 161Tb-DOTA-LM3 e 177Lu-DOTATOC para cálculos de dosimetria serão geradas pela realização de varreduras sequenciais de SPECT/CT, por exemplo, em ~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas.
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~ 3, ~ 24, ~ 72 e ~ 168 horas após a injeção
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Damian Wild, Prof. Dr. med., Division of Nuclear Medicine, University Hospital Basel
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2022-00162; th21Wild
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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