Innocuité à doses multiples croissantes, tolérance, étude pharmacocinétique d'AL001 chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et des sujets adultes en bonne santé ("MAD")
Une étude à doses multiples, à l'état d'équilibre, en double aveugle, à dose croissante, d'innocuité, de tolérabilité et de pharmacocinétique d'AL001 chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée et des sujets adultes en bonne santé (« étude MAD »)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai clinique de phase 1/2a, multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle, randomisé, à doses croissantes multiples (MAD) visant à déterminer l'innocuité et la dose maximale tolérée (DMT) d'AL001, un salicylate de lithium à ingénierie cristalline -produit de livraison de lithium proline qui, dans des études non cliniques, s'est avéré améliorer et prolonger le profil pharmacocinétique (PK) du lithium dans le cerveau avec un potentiel d'efficacité accru dans les modèles de la maladie d'Alzheimer par rapport au carbonate de lithium.
Un maximum d'environ 72 participants seront inscrits. Les participants seront répartis au hasard pour recevoir le médicament à l'étude (AL001 actif) ou un placebo dans un rapport de 6:2, respectivement, avec 8 patients dans chaque cohorte de dosage. Les cohortes 2a, 3a, 4a et 5a impliqueront 1: 1 sujets sains non âgés et âgés ; les cohortes 1, 2b, 3b, 4b et 5b concerneront des sujets Alzheimer. L'étude comprendra une période de dépistage (jours -28 à -2), une période de traitement de 14 jours et une période de suivi de 42 jours.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Quebec
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Mount-Royal, Quebec, Canada, H3P 3P1
- Altasciences
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Georgia
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Decatur, Georgia, États-Unis, 30030
- CenExel iResearch, LLC
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion (patients Alzheimer) :
- Maladie d'Alzheimer légère à modérée (santé physique raisonnablement bonne selon l'examen par l'investigateur des antécédents médicaux et chirurgicaux, examen physique incl. examen neurologique, ECG 12 dérivations, signes vitaux et tests cliniques de laboratoire)
- Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit et capable de comprendre et de suivre les instructions pendant l'étude, tel que déterminé par l'investigateur
- Sujet et soignant (si accompagnant le sujet sur place) disposés à suivre les procédures d'étude, désireux et capables de respecter les restrictions de l'étude et d'être confinés au centre de recherche clinique pendant 16 jours
- Parler, lire et écrire couramment l'anglais (pour les tests cognitifs)
- Disponibilité des antécédents médicaux pour fournir des informations sur le niveau cognitif et fonctionnel du participant et d'une source qualifiée telle que le soignant désireux et capable de fournir des informations sur le niveau cognitif et fonctionnel du participant
- Les hommes (non vasectomisés et vasectomisés) doivent accepter d'utiliser une contraception barrière pendant l'étude jusqu'après le jour d'étude 42
- Les femmes doivent répondre aux critères de procréation pour la contraception ou ne pas procréer
- Diagnostic clinique de démence (trouble neurocognitif) par un clinicien qualifié sur la base des critères du DSM-V
- Considéré AD Stage 2, 3 ou 4 selon la classification de la FDA
- Score au mini-examen de l'état mental (MMSE) entre 16 et 26, inclus, lors du dépistage
- Résultat négatif au test COVID-19 lors du dépistage et de l'admission (effectué le jour -1)
Critères d'exclusion (patients Alzheimer) :
- Anomalies cliniquement significatives (telles que déterminées par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des mesures des signes vitaux, des résultats de l'ECG ou des résultats de laboratoire clinique) pouvant affecter la sécurité du sujet ou la participation réussie à l'étude
- Présence ou antécédents de tout trouble pouvant empêcher la réussite de l'étude
- Autre condition médicale ou psychiatrique aiguë, chronique ou historique grave ou anomalie de laboratoire ou circonstance sociale pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude
- Preuve d'une maladie ou d'un trouble hématologique, rénal, endocrinien, pulmonaire, cardiovasculaire, dermatologique, musculaire ou allergique cliniquement significatif (y compris les allergies médicamenteuses, mais à l'exclusion des allergies saisonnières asymptomatiques non traitées au moment de l'administration) qui peuvent affecter la sécurité ou le participant l'objet
- Tout antécédent ou présence de maladie gastro-intestinale, y compris la gastrite chronique, la gastrite hémorragique, les ulcères peptiques, la duodénite, la diarrhée ou la maladie intestinale inflammatoire
- Toute présence ou antécédent de maladies hépatiques aiguës ou chroniques
- Toute condition post-chirurgicale ou médicale pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du traitement à l'étude
- Toute histoire de maux de tête fréquents ou de migraine
- Maladie rénale (DFGe <60 mL/minute/1,73 m2)
- Arythmies tachy/brady non contrôlées, fibrillation auriculaire ou insuffisance coronarienne
- Maladies psychiatriques ou neurologiques (autres que la maladie d'Alzheimer), p. crise d'épilepsie)
- Présence de dépression, à l'exception d'une dépression légère sans épisodes aigus et d'un état stable, tel que déterminé par l'investigateur
- Antécédents de dysfonctionnement thyroïdien non traité pouvant être indépendamment associé à une déficience cognitive
Exclusions liées au système nerveux central :
- toute condition médicale qui (selon le jugement de l'investigateur) affecterait la sécurité du sujet et l'intégrité scientifique de l'étude, par exemple, une hypothyroïdie non traitée (TSH> 10 mUI / L) ou une carence en vitamine B12 (<300 pg / ml) qui peut contribuer à une déficience cognitive, délire, démence non AD et autres encéphalopathies
- Score sur l'échelle de Hachinski> 4 ou preuve d'un AVC au cours des 5 dernières années
Exclusions systémiques :
- Cancer actif (à l'exception des cancers épidermoïdes et basaux de la peau) nécessitant une chimiothérapie ou une radiothérapie
- Résultats de test positifs pour le VIH, le VHB et le VHC (sauf si la PCR quantitative est négative pour le VHC) lors du dépistage
- Hypertension non contrôlée avec une pression artérielle soutenue> 160/100 mmHg lors du dépistage, de l'enregistrement (jour -1) et avant la première administration du médicament à l'étude
- Fièvre (température corporelle > 101,4 °F [38,5 °C]), aiguë des voies respiratoires supérieures ou toute autre infection lors du dépistage, de l'enregistrement (jour -1) et avant la première administration du médicament à l'étude
- Tout antécédent d'hypersensibilité médicamenteuse, d'asthme (à l'exception de l'asthme infantile), d'urticaire ou d'autre diathèse allergique sévère
- Antécédents de réaction indésirable ou d'hypersensibilité au lithium, à l'aspirine, au salicylate, à la L-proline ou à tout excipient d'article de test
- Femme qui allaite, enceinte selon le test de grossesse lors du dépistage ou avant la première administration du médicament à l'étude, ou prévoyant de devenir enceinte pendant l'étude
- Critères d'exclusion liés à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) (tels que masse intracrânienne, preuves ou autres découvertes anatomiques susceptibles d'affecter la sécurité ou les causes de troubles cognitifs, telles qu'évaluées par un neurologue qualifié)
- Antécédents d'abus de drogues (barbituriques, amphétamines, benzodiazépines, cocaïne, opiacés et cannabis) au cours des 12 derniers mois ou dépistage positif de drogues dans l'urine au dépistage ou au jour -1
- Abus d'alcool admis ou antécédents de consommation d'alcool pouvant interférer avec la capacité du sujet à se conformer aux exigences du protocole ou à un test d'alcoolémie positif lors du dépistage ou du jour -1.
- Consommation d'alcool actuelle plus que modérée (il sera conseillé aux sujets de ne pas consommer plus de 2 unités d'alcool/j et de s'abstenir complètement de 72 heures avant toute visite.
- Traitement par halopéridol, antipsychotiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase ou agents bloquants neuromusculaires. Une période sans médicament appropriée sera nécessaire pour le sevrage, en particulier pour tout médicament à demi-vie particulièrement longue.
- Hyponatrémie, définie comme une valeur de laboratoire de sodium sérique en dehors de la plage de référence standard
- Susceptible d'avoir ou à risque de syndrome de Brugada
- Utilisation sur ordonnance ou en vente libre d'un produit contenant du salicylate autre que l'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (par exemple, l'aspirine, le sous-salicylate de bismuth, la salicylazosulfapyridine [sulfasalazine]) de 1 semaine avant la première dose à 1 semaine après la dernière dose ; tout autre médicament anticoagulant prescrit
- Consommation de graines de pavot ou de quinine (eau tonique) 48 heures avant le jour 1
- Syndrome d'aspirine/polypose nasale/asthme
- Participation à un essai clinique et réception d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (si connues), selon la plus grande des deux, avant la première dose du médicament à l'étude en cours.
Critères d'inclusion (Sujets sains) :
- Sujets adultes non âgés (≥18 et <65 ans) et âgés (≥65 et ≤80 ans) hommes et/ou femmes adultes de tout sexe, race ou origine ethnique, déterminés comme étant généralement en bonne santé physique
- Volonté d'utiliser des méthodes contraceptives, le cas échéant
Critères d'exclusion (Sujets sains)
- Anomalies cliniquement significatives détectées par les antécédents médicaux, l'examen physique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG ou les résultats de laboratoire clinique ou toute condition / traitement historique ou actuel pouvant empêcher la réussite ou la sécurité de l'étude, y compris la toxicomanie, les maladies rénales (taux de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <60 ml/minute/1,73 m2) ou hyponatrémie
- Utilisation de tout médicament sur une base chronique, à l'exception d'un contraceptif oral, avec un lavage approprié de la prescription, des médicaments en vente libre, des vitamines et des suppléments à base de plantes
- Femme enceinte ou prévoyant de l'être, ou allaitante
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Doses multiples croissantes d'AL001 par rapport au placebo - Cohorte 1
Les participants seront randomisés pour recevoir AL001. Lorsque des données d'innocuité adéquates sont disponibles, un examen sera effectué pour tous les participants afin de prendre une décision d'augmentation de la dose ou de modification de la dose et/ou du régime. Ceci sera répété pour chaque cohorte. Un total de 9 cohortes recevront 5 niveaux de dose différents d'AL001 en doses croissantes multiples à jeun jusqu'aux limites de tolérance/sécurité. La cohorte 1 comprendra 8 sujets AD. Dans cette cohorte, 6 sujets AD actifs et 2 sujets placebo (selon le code de randomisation) recevront le traitement ou le placebo suivant : • Cohorte 1 : 60 % de 450 mg d'équivalent de carbonate de lithium d'AL001 (1 890 mg d'AL001 par jour × 14 jours, administré sous forme de 3 × 210 mg de capsules d'AL001 TID) |
un produit de livraison au lithium au lithium-salicylate-proline en cristal
Autres noms:
Formulation placebo correspondante
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Expérimental: Doses ascendantes multiples d'Al001 vs Placebo - Cohorts 2A
Les données de la cohorte précédente doivent être jugées sûres avant que la prochaine cohorte séquentielle puisse être inscrite et le dosage initié. Cohorte 2A (8 sujets sains - 4 adultes non âgés et 4 adultes âgés). Par randomisation, il y aura 6 sujets actifs et 2 placebo dans chaque cohorte: • Cohorte 2A: 100% 450 mg de carbonate de lithium équivalent d'AL001 (3150 mg AL001 par jour × 14 jours, donné comme 5 × 210 mg de capsules AL001 TID). |
un produit de livraison au lithium au lithium-salicylate-proline en cristal
Autres noms:
Formulation placebo correspondante
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Expérimental: Doses ascendantes multiples d'Al001 vs Placebo - Cohorte 3A
Les données de la cohorte précédente doivent être jugées sûres avant que la prochaine cohorte séquentielle puisse être inscrite et le dosage initié. La cohorte 3 sera subdivisée en 2 cohortes: cohorte 3A (8 sujets sains - 4 adultes non liés et 4 adultes âgés) et cohorte 3b (8 sujets AD). Par randomisation, il y aura 6 sujets actifs et 2 placebo dans chaque cohorte: • Cohorte 3A et 3B: 140% de 450 mg de carbonate de lithium équivalent d'AL001 (4410 mg AL001 tous les jours × 14 jours, administré à 7 × 210 mg de capsules AL001 TID) |
un produit de livraison au lithium au lithium-salicylate-proline en cristal
Autres noms:
Formulation placebo correspondante
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Expérimental: Doses ascendantes multiples d'Al001 vs Placebo - Cohorte 4A
Les données de la cohorte précédente doivent être jugées sûres avant que la prochaine cohorte séquentielle puisse être inscrite et le dosage initié. Cohorte 4A (8 sujets sains - 4 adultes non âgés et 4 adultes âgés). Par randomisation, il y aura 6 sujets actifs et 2 placebo dans chaque cohorte: • Cohorte 4A: 160% de 450 mg de carbonate de lithium équivalent d'AL001 (5040 mg AL001 par jour × 14 jours, donné comme 8 × 210 mg de capsules AL001 TID) |
un produit de livraison au lithium au lithium-salicylate-proline en cristal
Autres noms:
Formulation placebo correspondante
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Expérimental: Doses ascendantes multiples d'Al001 vs Placebo - Cohorte 5A
Les données de la cohorte précédente doivent être jugées sûres avant que la prochaine cohorte séquentielle puisse être inscrite et le dosage initié. Cohorte 5A (8 sujets sains - 4 adultes non âgés et 4 adultes âgés). Par randomisation, il y aura 6 sujets actifs et 2 placebo dans chaque cohorte: • Cohorte 5A: 200% de 450 mg de carbonate de lithium équivalent d'AL001 (6300 mg AL001 par jour × 14 jours - Dose de lithium équivalent à celle utilisée pour les troubles bipolaires / affectifs, donnés comme 10 × 210 mg de capsules AL001 TID) |
un produit de livraison au lithium au lithium-salicylate-proline en cristal
Autres noms:
Formulation placebo correspondante
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Expérimental: Doses ascendantes multiples d'Al001 vs Placebo - Cohorts 2B
Les données de la cohorte précédente doivent être jugées sûres avant que la prochaine cohorte séquentielle puisse être inscrite et le dosage initié. Cohorte 2B (8 sujets AD). Par randomisation, il y aura 6 sujets actifs et 2 placebo dans chaque cohorte: • Cohorte 2B: 100% 450 mg de carbonate de lithium équivalent d'AL001 (3150 mg AL001 par jour × 14 jours, donné comme 5 × 210 mg de capsules AL001 TID). |
un produit de livraison au lithium au lithium-salicylate-proline en cristal
Autres noms:
Formulation placebo correspondante
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Expérimental: Doses ascendantes multiples d'Al001 vs Placebo - Cohorte 3B
Les données de la cohorte précédente doivent être jugées sûres avant que la prochaine cohorte séquentielle puisse être inscrite et le dosage initié. Cohorte 3B (8 sujets AD). Par randomisation, il y aura 6 sujets actifs et 2 placebo dans chaque cohorte: • Cohorte 3B: 140% de 450 mg de carbonate de lithium équivalent d'AL001 (4410 mg AL001 tous les jours × 14 jours, administré à 7 × 210 mg de capsules AL001 TID) |
un produit de livraison au lithium au lithium-salicylate-proline en cristal
Autres noms:
Formulation placebo correspondante
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Expérimental: Doses ascendantes multiples d'Al001 vs Placebo - Cohorte 4B
Les données de la cohorte précédente doivent être jugées sûres avant que la prochaine cohorte séquentielle puisse être inscrite et le dosage initié. Cohorte 4B (8 sujets AD). Par randomisation, il y aura 6 sujets actifs et 2 placebo dans chaque cohorte: • Cohorte 4B: 160% de 450 mg de carbonate de lithium équivalent d'AL001 (5040 mg AL001 par jour × 14 jours, donné comme 8 × 210 mg de capsules AL001 TID) |
un produit de livraison au lithium au lithium-salicylate-proline en cristal
Autres noms:
Formulation placebo correspondante
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Expérimental: Doses ascendantes multiples d'Al001 vs placebo - cohorte 5b
Les données de la cohorte précédente doivent être jugées sûres avant que la prochaine cohorte séquentielle puisse être inscrite et le dosage initié. Cohorte 5B (8 sujets AD). Par randomisation, il y aura 6 sujets actifs et 2 placebo dans chaque cohorte: • Cohorte 5B: 200% de 450 mg de carbonate de lithium équivalent d'AL001 (6300 mg AL001 par jour × 14 jours - Dose de lithium équivalent à celle utilisée pour les troubles bipolaires / affectifs, donnés comme 10 × 210 mg de capsules AL001 TID). |
un produit de livraison au lithium au lithium-salicylate-proline en cristal
Autres noms:
Formulation placebo correspondante
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants atteints d'EI graves, TEAES qui conduisent à l'arrêt prématuré, les résultats anormaux des tests de laboratoire, des lectures anormales de l'ECG.
Délai: 42 jours avec une période de traitement de 14 jours
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Pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'AL001 chez des sujets sains et des patients présentant des événements indésirables, la MA, les statistiques descriptives seront présentées par groupe de traitement pour chaque cohorte et globalement, pour les éléments suivants: Proportion de participants avec des événements indésirables émergents du traitement (TEAES)
Pour toutes les analyses, les sujets traités au placebo de chaque cohorte ont été combinés (regroupés) pour fournir un groupe de placebo composite pour toutes les comparaisons. Les profils d'événements indésirables pour tous les sujets traités étaient bénins, tout comme les sujets traités par placebo. Aucune autre analyse statistique n'était donc appropriée. |
42 jours avec une période de traitement de 14 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Dose maximale tolérée d'AL001 (composant lithium) chez tous les sujets traités avec AL001
Délai: 42 jours avec une période de traitement de 14 jours
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Pour caractériser le MTD d'AL001 dans tous les sujets traités avec AL001: • Proportion de sujets dans chaque cohorte avec des mesures de creux de plasma de lithium> 1,0 mEq / L. Les sujets supérieurs à ces valeurs invoquent des règles d'arrêt pour l'inscription ultérieure de la cohorte. |
42 jours avec une période de traitement de 14 jours
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Dose maximale tolérée d'AL001 (composante salicylate) dans tous les sujets traités à l'AL001
Délai: 42 jours avec une période de traitement de 14 jours
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Pour caractériser le MTD d'AL001 dans tous les sujets: • Proportion de tous les sujets avec des mesures plasmatiques de concentration maximale (CMAX) pour le salicylate> 30 mg / dl |
42 jours avec une période de traitement de 14 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Eric Sicard, MD, Alzamend
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- AL001-ALZ02
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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